依诺肝素外科

依诺肝素钠注射液（外科）临床路径推荐引领抗凝治疗新时代目录疾病知识回顾依诺肝素产品介绍深静脉血栓形成定义及危害•深静脉血栓形成（DVT）是指血液在深静脉内不正常凝结引起的病症，多发生于下肢。血栓脱落可引起肺血栓栓塞症（PTE），两者合称静脉血栓栓塞症（VTE）•DVT常导致PTE和血栓后综合征（PTS），严重影响生活质量甚至导致患者死亡。病因•静脉血栓形成的主要原因是静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态。•危险因素包括原发性因素和继发性因素。•血液中活化的凝血因子在血栓形成过程中起着重要作用，如果没有活化的凝血因子，即使存在血流瘀滞或者血管损伤，血栓仍不会形成。同样仅有活化的凝血因子，也无法形成血栓，其很快被机体清除。因此静脉血栓是在多因素作用下形成的。易感因素•年龄•制动•静脉血栓史•恶性肿瘤•手术•创伤•原发性血液高凝状态•怀孕•口服避孕药•血型•人种•中心静脉插管•肠炎•系统性红斑狼疮•其他外科患者VTE危险分级及发生率（%）危险度DVTPTE小腿近端临床性致命性低危＜40岁，较小的外科手术（30min以内），无其他危险因素，长期卧床20.40.20.01中危有危险因素的较小手术；40～60岁，无危险因素的非大手术；＜40岁，无危险因素的大手术10~202~41~20.1~0.4高危＞60岁或有危险因素的非大手术；40～60岁之间，有危险因素（既往VTE病史，肿瘤，高凝状态）的大手术20~404~82~40.4~1.0极高危＞40岁，既往有VTE病史的大手术；髋、膝关节置换术，髋部骨折手术，重度创伤，脊髓损伤40~8010~204~100.2~5.0数据来源：第六届美国胸内科医生学会（ACCP）报道注：DVT发生率计算是基于1980年后发表的术后临床随访强制性静脉造影的结果，在这些研究中，患者未接受预防性治疗或安慰剂治疗。肺栓塞发生率来自包括预防措施在内的预期研究。骨科大手术后VTE发生率术式DVTPTE总发生率近端发生率总发生率致命性发生率THRTKR髋部骨折手术42～5741～8546～6018～365～2223～300.9～28.01.5～10.03.0～11.00.1～2.00.1～1.72.5～7.5数据来源：第七届美国胸内科医生学会（ACCP）报道注：DVT发生率计算是基于1980年后发表的术后临床随访强制性静脉造影的结果，在这些研究中，患者未接受预防性治疗或安慰剂治疗。肺栓塞发生率来自包括预防措施在内的预期研究。国内数据•据邱贵兴等报道，关节置换术后DVT的发生率在未预防组为30.8%（16/52）、预防组为11.8%(8/68)，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。•余楠生等报道，2001至2005年髋关节置换术后DVT发生率为20.6%（83/402），膝关节置换术后为58.2%（109/187）•吕厚山等报告，1997至1998年髋关节置换和膝关节置换术后DVT发生率为47.1%（24/51）。•宋琳琳等报告147例髋、膝关节置换术和髋部骨折内固定术后DVT发生率为42.2%（62/147）。•约50%~80%的DVT可无临床表现，但由于可并发致命性PTE和远期下肢深静脉功能不全，危害极大，需及早预防、诊断和治疗预防措施基本预防•在四肢或盆腔临近静脉周围的操作应轻巧、精细，避免静脉内膜损伤•术后抬高患肢时，不要在腘窝或小腿下单独垫枕，以免影响小腿深静脉回流•鼓励患者尽早开始经常的足、趾的主动活动，并多做深呼吸及咳嗽动作•术后尽可能早期离床活动，下肢可穿逐级加压弹力袜药物预防•小剂量肝素•低分子肝素：目前国内外以广泛用于临床，为预防血栓形成的首选药物。代表药物有依诺肝素、那曲肝素、达肝素等。•口服抗凝药•口服抗血小板药•其他目录疾病知识回顾依诺肝素产品介绍低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用12低分子肝素低分子肝素（普通肝素）使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1ATIIIATIIIIIaATIIIIIa使Xa失活的活性更强，而且对凝血因子IIa的作用较小,依诺肝素抗Xa/抗IIa比=3~4:1增加的抗因子Xa:抗因子IIa比值和多种作用机制1生物利用度高,半衰期长而且独立于剂量的清除率1,2可预计的药代动力学1,2可能更少免疫原性1,2131.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510S2.WeitzJI.NEnglJMed1997;10:688-98低分子肝素特性低分子肝素优势与UFH相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势更好的安全性及减少出血事件2固定剂量1能够在家庭使用节省资源及费用可预测的抗凝效果1，无需实验室监测2减少实验室费用减少肝素诱导血小板减少症的发生率2好的低分子肝素的特征•抗Xa/抗IIa比值高•药代动力学特点•生物利用度高•血浆抗Xa因子活性•半衰期长•达峰时间短•不同临床情况下应用的可靠性•在足够多的患者中进行了研究•在特定患者中进行了研究14欧洲药典显示低分子肝素依诺肝素的抗Xa/IIa比值最高：4.1151.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510SAnti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4Anti-XaAnti-Iia比率(IU/mg干质)(IU/mg干质)Enoxaparin1依诺肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素103.629.93.5Reviparin2瑞肝素127363.5Dalteparin1达肝素167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通肝素1931931.016皮下注射三种不同低分子肝素各1,000抗Xa单位：依诺肝素皮下注射后的抗因子Xa活性生物利用度最高及其曲线下面积最大抗Xa活性00.040.080.120.16依诺肝素克赛那屈肝素达肝素抗XaIU/mlp0.001p0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-64000.20.40.60.811.21.4EnoxaparinNadroparinDalteparinh.IU/mlp0.001p0.001在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下,各LMWH的血浆抗Xa浓度171.CollignonF,etal.ThrombHaemost1995;73:2-122.ErikssonBI,etal.ThrombHaemost1995;73:398-4011.02.03.04.005.0半衰期(h)NS2P0.052P0.052AUC(1000IUanti-Xa/ml)00.40.81.21.6P0.0011P0.0011P0.0011达肝素5000IUanti-Xa依诺肝素40mg(4000IUanti-Xa)那屈肝素3075IUanti-XaTinzaparin50IUanti-Xa/kg较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用LMWH,low-molecular-weightheparin18F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下，抗Xa因子活性存留时间：依诺肝素的缓慢清除导致其皮下注射后血浆中抗Xa因子活性存在时间比那屈肝素，达肝素更长抗Xa活性存留时间（均值±标准差）02468EnoxaparinNadroparinDalteparinHoursp0.001p0.0014000IUAnti-Xa3075IUAnti-Xa2500IUAnti-Xa药代动力学研究证明：依诺肝素是表现卓越的LMWH•依诺肝素抗Xa/抗IIa比值最高——抗凝效果好，而出血风险小•药代动力学特点•生物利用度最高——依诺肝素抗凝作用强•半衰期最长——依诺肝素抗凝作用持续时间长•达峰时间最短——依诺肝素抗凝起效快•不同临床情况下应用的可靠性•在足够多的患者中进行了研究•在特定患者中进行了研究19依诺肝素适应症•预防静脉血栓栓塞性疾病（预防静脉内血栓形成），特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。•治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重，不包括需要外科手术或溶栓剂治疗的肺栓塞。•治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死，与阿司匹林合用。•用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。规格与用法用量规格：0.6ml:6000AxaIU用法：皮下注射用量：•有中度血栓形成危险时（如腹部手术），推荐剂量2000AxaIU（0.2ml）或4000AxaIU（0.4ml）qd,ih•普外手术中，应于术前2小时给予第一次皮下注射。•有高度血栓形成倾向时（如矫形外科手术），推荐术前12小时开始给药，4000AxaIU（0.4ml）qd,ih•一般持续治疗7至10天•如有静脉栓塞倾向时，应延长治疗至静脉血栓栓塞危险消除且患者不需卧床休息时•矫形外科手术中，连续三周，4000AxaIU（0.4ml）qd,ih注意事项如出现过量情况，可用盐酸/硫酸鱼精蛋白中和本品•8小时以内100AxaIU国际单位需给予100单位鱼精蛋白•超过8小时或再次给药100AxaIU国际单位需给予50单位鱼精蛋白•超过12小时不需要给予鱼精蛋白