免疫学预防

免疫学防治Whydotheynotwanttoplaywithmykids?Theyshouldbevaccinatedfirst免疫学防治根据免疫学原理，利用物理、化学和生物学的手段人为地增强或抑制机体的免疫功能，达到预防和治疗疾病目的的措施。Howtogetimmunitytothediseases?自然免疫主动被动人工免疫主动被动自然主动免疫自然免疫:自然被动免疫特异性免疫的获得（细胞/体液免疫）人工主动免疫人工免疫:人工被动免疫人工主动免疫（Artificialactiveimmunity）：给机体输入抗原性物质，诱导机体产生特异性免疫应答反应，使机体自身产生抵抗疾病的能力。人工被动免疫（Artificialpassiveimmunity）：将对疾病有免疫力的供者的免疫应答产物转移给受者，或自体免疫细胞体外处理后回输自身，以预防和治疗疾病。人工主动免疫和人工被动免疫的特点项目人工主动免疫人工被动免疫输入物质抗原抗体、CK、免疫效应细胞产生免疫力时间慢（2-3周）快（输注即生效）免疫力维持时间数月至数年2-3周主要用途预防治疗或紧急预防疫苗概念：疫苗是利用微生物及其代谢产物，经过人工减毒或灭活或基因工程等方法制成，用于预防疾病的人工主动免疫制剂。疫苗的主要保护机制—中和抗体ThB7MHC-IITCRCD4ICAMLFA-1APCThThCD40LCD40分泌细胞因子Th浆细胞BCR抗原CD28Vaccination疫苗的分类•减毒活疫苗•灭活疫苗•类毒素疫苗•亚单位疫苗•DNA疫苗•可食用疫苗减毒活疫苗是用减毒或无毒力的活病原微生物制成。常用:卡介苗（BCG）、牛痘苗、麻疹疫苗和脊髓灰质炎疫苗（糖丸）等。活疫苗接种类似隐性感染或轻症感染，有繁殖能力，一般接种一次，效果好、持久。优点：1）自然感染方式接种；2）用量小；3）接种次数少，一般为一次；4）免疫效果好，维持时间长。缺点：不易保存，易失效。可能出现毒力回复突变免疫缺陷者和孕妇不宜接受活疫苗接种。减毒活疫苗牛型结核杆菌Mycobacteriumbovis卡介苗BacillusCalmette-Guerin（BCG）在胆汁中适应性生长，充分减毒成为预防肺结核的疫苗。13年230次传代法国科学家CalmetteGuerin灭活疫苗选用免疫原性强的病原体，经人工大量培养后，用理化方法灭活制成。又称“死疫苗”。主要诱导抗体产生，为维持抗体水平，常需多次接种。注射局部和全身的反应较重。常见灭活疫苗：流感、甲肝、伤寒、霍乱、百日咳、流脑、乙脑、斑疹、伤寒和钩端螺旋体等疫苗优点：安全缺点：免疫原性较差，灭活病原体不能进入细胞内增殖，难以通过内源性抗原加工提呈诱导出CD8+CTL，故细胞免疫弱，主要诱导特异性抗体的产生；需加强免疫。流感疫苗制备流程死疫苗和活疫苗的比较区别点灭活疫苗减毒活疫苗制剂特点死、强毒株活、弱毒或无毒接种剂量及次数较多，2-3次较少，1次副作用较大较小保存及有效期易保存，较稳定易失效，4℃保存免疫效果较差，维持数月至2年较好，维持3-5年或更长类毒素疫苗类毒素是用细菌的外毒素经0.3~0.4%甲醛处理制成。如破伤风、百日咳、白喉类毒素疫苗亚单位疫苗提取或合成天然微生物某些成分的亚单位（如外壳的特殊蛋白结构）制成的疫苗。如：乙肝疫苗、HPV（宫颈癌）疫苗；细菌荚膜多糖疫苗等。优点：副作用小、更为安全、稳定缺点：免疫原性低，需与佐剂合用。乙肝病毒（HBsAg）HPV病毒（L1蛋白）核酸疫苗DNA疫苗，是利用基因重组技术将编码某种蛋白抗原的外源基因导入动物体细胞内，在宿主细胞内表达外源抗原基因，从而诱导宿主产生对该抗原的免疫应答，既能产生细胞免疫，又能产生体液免疫。DNAfrompathogenPlasmidVacciniapromoterLigationPlasmidRecombinantplasmidVacciniavirustransfectioninfectionAnimal-cellcultureRecombinantDNAvaccine重组质粒的制备DNA疫苗的优缺点•优点：可同时诱导体液免疫应答和细胞免疫应答制备工艺简单，生产成本低，适于大批量生产。比传统疫苗安全。性质稳定，易于保存、运输。可生产多价疫苗，同时预防多种病原体感染。•缺点：是否整合至宿主基因组,诱导癌变？长期持续表达是否诱导免疫耐受？是否产生抗DNA抗体？疫苗的应用1．抗感染：2．抗肿瘤：EB病毒疫苗预防鼻咽癌，人乳头瘤病毒疫苗可预防宫颈癌。治疗性疫苗→增强机体的抗肿瘤免疫应答。3．计划生育：避孕疫苗。4．防止免疫病理损伤：计划免疫根据某些特定传染病的疫情监测和人群免疫状况分析，有计划地用疫苗进行免疫接种，预防相应传染病，确保儿童健康成长的重要手段，最终达到控制以至消灭传染病的目的而采取的重要措施。群体免疫我国推行的儿童计划免疫程序年龄疫苗年龄疫苗出生时卡介苗、乙肝疫苗8个月麻疹疫苗2个月三价脊髓灰质炎疫苗11.5-2岁百白破43个月三价脊髓灰质炎疫苗2，百白破14岁三价脊髓灰质炎疫苗44个月三价脊髓灰质炎疫苗3，百白破27岁卡介苗、麻疹疫苗、白破二联疫苗5个月百白破312岁卡介苗（农村）疫苗的基本要求安全:用于健康人群,灭活疫苗菌应予彻底灭活；活疫苗要求遗传性状稳定，无回复突变。有效:疫苗应当具有很强的免疫原性。实用:保证免疫效果的前提下尽量简化接种程序。易于保存运输，价格低廉。新疫苗的审核：3期临床试验I期：以新疫苗的的安全性为主；Ⅱ期：以新疫苗的有效性为主；Ⅲ期：证明新疫苗预防传染病的免疫保护性为主。疫苗的临床试验免疫治疗•抗体为基础的免疫治疗•抗原为基础的免疫治疗•细胞因子为基础的免疫治疗•细胞为基础的免疫治疗利用免疫学原理，针对疾病的发生机制，人为地调整机体的免疫功能，以达到治疗目的所采取的治疗方案。免疫治疗的分类名称用途或特点免疫增强疗法感染、肿瘤、免疫缺陷病的治疗免疫抑制疗法超敏、自身免疫病、移植排斥、炎症治疗特异性疗法制剂有抗原特异性，疫苗、效应产物、单抗非特异性疗法调整免疫功能，无抗原特异性主动免疫治疗免疫原性的制剂，主动产生特异免疫力被动免疫治疗免疫效应物质，直接发挥免疫效应抗体为基础的免疫治疗注射含特异性抗体的制剂，治疗或紧急预防感染。因免疫物质并非由被接种者自己产生，缺乏主动补充的来源，易被清除。常用制剂：抗毒素、人免疫球蛋白制剂、单克隆抗体特点：作用快速（主要指抗体），维持时间短，约2～3周（抗体、细胞因子半寿期短）。应用：治疗或紧急预防toxoidtoxinHorseserumAntitoxinHypersensitivityantibodyantigen抗毒素(antitoxin）用细菌类毒素多次免疫马后获得免疫马血清，血清中含有大量能中和该外毒素的IgG类抗体，经浓缩纯化获得抗毒素。德国医师和细菌学家，因证实了注射抗毒素对白喉和破伤风的免疫治疗作用，而于1901年成为首次诺贝尔医学生理学奖的获得者。EmilvonBehring1854-1917PassiveImmunity人特异性免疫球蛋白丙种球蛋白（g-globulin）免疫血清球蛋白、人血丙种球蛋白来源：健康人静脉血、胎盘血（脐血）用途：用于多种病毒性疾病的防治，治疗先天性丙种球蛋白缺乏症，可提高对某些严重细菌性和病毒性疾病的疗效人特异性免疫球蛋白单克隆抗体：克隆(clone)指由一个祖先细胞经分化、增埴所产生的遗传性状完全相同的细胞系或细胞群。单克隆抗体(McAb)：由单一B细胞克隆针对某一特定抗原表位所产生的，只能与该抗原表位结合的均一特异性Ab。抗体形成细胞＋骨髓瘤细胞→杂交瘤细胞→McAb•杂交瘤细胞(hybridoma)：2个或2个以上不同特性细胞（其中一个是瘤细胞）融合组成的异型核细胞。具有两种亲本细胞的基因和特性。该项技术称为杂交瘤技术。•1975年,Kohler和Milstein应用小鼠骨髓瘤细胞和绵羊红细胞致敏的小鼠脾细胞融合,得到的一融合杂交细胞既能稳定持续生长,又能分泌抗SRBC抗体,将这种杂交细胞系统称为杂交瘤。抗细胞膜分子单抗：抗细胞因子单抗：抗体导向药物：免疫毒素。临床用单克隆抗体一、抗细胞表面分子抗体•Anti-CD20antibodies：Rituximab,Zevalin,Bexxar•Anti-CD3antibodies:Othoclone(OKT3)•Anti-Her-2antibodies:Her-2/neuAnti-CD20(Rituximab;Mabthera®)mechanismofactionMalignantB-cellCD20CD20DirectinductionofapoptosisKillerLeukocyteComplement二、抗细胞因子单抗商品：InfliximabAnti-TNF-amAb治疗类风湿性关节炎（RA）三、抗体导向药物TumorMcAb-toxinMcAb-medicineMcAb-isotope将化疗药物、毒素、放射性同位素等细胞毒性物质偶联到肿瘤单抗上，从而制备抗肿瘤单抗偶联物，也称免疫偶联物放射免疫偶联物90Y，131I化学偶联物免疫毒素植物毒素、细菌毒素基因工程抗体通过DNA重组和蛋白质工程技术，在基因水平上对Ig分子进行切割、拼接或修饰，重新组装而成的新型抗体分子人鼠嵌和Ab人源化Ab保留了天然抗体的特异性和主要生物学功能。减少鼠源成分，其免疫原性减弱，减少副作用。赋予抗体分子新的生物学功能。小分子抗体穿透实体瘤的能力大大增强。基因工程抗体优点抗原为基础的免疫治疗增强免疫应答：肿瘤、病毒感染性疾病诱导免疫耐受：超敏反应、移植排斥治疗性疫苗针对机体异常的免疫状态，人工给予抗原以增强免疫应答或诱导免疫耐受来治疗疾病细胞因子及拮抗剂为基础的免疫治疗（1）外源性细胞因子治疗：（2）细胞因子拮抗疗法：外源性细胞因子治疗：GM-CSF、G-CSF：各种粒细胞低下症。EPO：肾性贫血疗效显著。IFN-α：白血病、病毒性肝炎、带状疱疹。细胞因子拮抗疗法：IL-1受体拮抗剂→炎症、自身免疫病。重组sIL-1R→移植排斥反应。sTNFRⅠ→自身免疫病→用于RA。细胞为基础的免疫治疗将自体或异体的造血细胞、免疫细胞或肿瘤细胞经体外培养、诱导扩增后回输机体，以激活或增强机体的免疫应答。造血干细胞移植：骨髓移植、外周血干细胞、脐血干细胞免疫效应细胞输注：LAK细胞、CIK细胞、TIL细胞DC细胞：PBMC经IL-4、GM-CSF诱导扩增为DC细胞。肿瘤疫苗：自体或异体肿瘤细胞经物理、化学或生物学处理，使肿瘤细胞失去分裂增殖能力，保留其免疫原性，制成减毒或灭活的瘤苗