抗真菌药物

真菌感染的治疗病原性真菌（地方性真菌）组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子丝菌、足癣菌。地域分布：组织胞浆菌病—美国中部及非洲，副球孢子菌病—限于拉丁美州。致病性强，此类真菌在正常人体内部不存在，一旦侵入机体，即可致病，我国少见。条件致病性真菌是人体正常菌群，当机体抵抗力下降时才致病。曲霉、念珠菌、隐球菌、毛霉（接合菌）等。无明显地域分布。真菌的分类——按致病性真菌分类——临床习惯真菌霉菌双相真菌皮肤癣菌酵母菌念珠菌隐球菌毛孢子菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌曲霉镰刀菌结合菌发癣菌小孢子菌表皮癣菌白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黄曲霉烟曲霉黑曲霉构巢曲霉土曲霉真菌病的分类如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠菌感染念珠菌病（系统性）、曲霉、隐球菌病、毛霉病等真菌病浅部深部皮肤、粘膜指甲、毛发：皮下组织：孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等原发性：组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等继发性：深部真菌感染发病率上升的原因广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态失衡，内源性真菌繁殖而致病免疫病和器官移植患者后大剂量激素/免疫抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随之增加。肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是真菌感染的高危因素导管插管介入治疗HIV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。AIDS患者约85—90%有念珠菌感染近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加问题之一：临床真菌感染概念多样以往的“深部真菌感染”或“系统性真菌感染”，现在统称为“侵袭性真菌感染”（IFI)真菌的菌名也在统一，对于霉菌，在具体论及种数的名称时，不再用菌字，即不再称“曲霉菌”，“毛霉菌”，而直接称做“曲霉”，“毛霉”。问题之二：真菌感染的发病情况宿主高危人群（白血病，艾滋病，骨髓干细胞移植等），发病率渐增免疫正常人群：IFI绝非少见，不可放松警惕！IFI感染病原菌念珠菌属：实体肿瘤，内科危重患者，ICU患者（念？曲？）曲霉属：骨髓移植，白血病化疗（明确）隐球菌属接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）肺孢子菌等真菌致病菌种的变迁特点念珠菌感染为主，但呈下降趋势白念珠菌为主，呈下降趋势非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染比例逐年上升，死亡率增加隐球菌感染比例上升同一个体内可能发生2种或2种以上的真菌感染产生对氟康唑、两性霉素B耐药菌株，并有增加趋势Onlyforinternaluse临床特征微生物学检查确诊（Proven）困难！宿主因素组织病理学重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007）问题之三：真菌感染的诊断临床表现不典型：1、基础疾病的症状2、药物治疗所掩盖不易获取合格标本危重患者难以承受可以确诊的侵入性检查实验室检查手段有限难以确定病原级别宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－/+－高危因素症状影像学对IFI的诊断：综合分析，分层诊断侵袭性真菌感染高危患者中性粒细胞缺乏症免疫抑制（干细胞移植、脏器器官移植）艾滋病和其他免疫缺陷长期大量广谱抗生素和/或皮质激素的应用长期留置插管糖尿病恶性肿瘤静脉药瘾者严重疾病（严重烧伤、创伤、G-杆菌脓毒症）微生物学检查血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性。微生物学检查气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105/ml）；更换尿管前后2次获得的2份尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105/ml）；血液标本：半乳甘露聚糖抗原（GM）检测连续2次阳性。1,3-β-D葡聚糖（G试验）检测连续2次阳性。侵袭性曲霉菌、隐球菌感染除：隐球菌、接合菌纲真菌组织病理学活检组织可直接用荧光显微镜快速而特异地查出真菌并进行分类:念珠菌为发芽的酵母和假菌丝隐球菌呈厚荚膜圆形酵母菌曲霉菌及很多其他真菌呈不相连的菌丝接合菌的菌丝相连IFI诊断程序总结原发性IFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较轻，临床处理尽量确诊治疗继发性IFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤，需综合分析，及时行拟诊治疗或临床诊断治疗迷雾之四：真菌感染的治疗预防用药经验性治疗抢先治疗目标性治疗高危患者拟诊临床诊断确诊感染过程临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略中华内科杂志。2007;46。IFI治疗的4个阶段-1高危但无明确证据及症状IFI治疗的4个阶段-2高危有症状但没有诊断依据高危并有一些证据IFI治疗的4个阶段-3IFI治疗的4个阶段-4有确凿的真菌学证据真菌感染特点：两高两低一快高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物:血液感染的第四位高死亡率:念珠菌感染病死率40%（55%-70%）低临床诊断率:约有＞85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断低实验室诊断率:约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，在死亡后解剖被诊断真菌感染病情进展迅速，变化快如何把握抗真菌药物的应用？时机？种类？剂量？疗程？联合治疗？不良反应？G+GM小结哌拉西林/他唑巴坦（假阳性）抗真菌药物分类代表性药物中文名外文名抗真菌抗生素多烯类两性霉素B及衍生物AmphotericinB及ABLC、ABCD、L-AmB合成真菌药唑类（吡咯类）咪唑类第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑类第三代氟康唑伊曲康唑FluconazoleItraconazole新一代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑Voriconazoleposaconazoleravuconazole嘧啶类胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺类特比萘芬Terbinafine棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净CaspofunginMicafunginAnidulafungin各类抗真菌药作用机制及位点各类抗真菌药作用机制及位点米卡芬净卡泊芬净阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性伏立康唑伊曲康唑酮康唑氟康唑阻断细胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成5-FC阻止DNA和蛋白质的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麦角醇RNA合成蛋白质合成细胞壁细胞膜念珠菌感染IFI中各种念珠菌感染所占的比例白色念珠菌54%其他念珠菌1%热带念珠菌17%平滑念珠菌15%近平滑念珠菌9%克柔念珠菌4%念珠菌中，白色念珠菌最多约占50%～70%。其他念珠菌（热带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在上升。人体内白念的主要分布消化道50%阴道20%~30%咽部1~4%皮肤2%念珠菌多侵犯：呼吸道、消化道、泌尿道、眼、血流！念珠菌感染最常见的危险因素使用广谱抗菌药物使用中心静脉导管、外周静脉高营养ICU患者接受肾脏替代治疗粒细胞缺乏、植人人造装置和接受免疫抑制剂治疗(包括糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂)。念珠菌感染临床特点临床表现：念珠菌血症：38℃以上高热（发生率75%），广谱抗生素治疗无效播散性念珠菌病：持续发热，肌肉疼痛，肾功能障碍和心衰等，CT扫描可见实质脏器的真菌性损害预后：一旦发生念珠菌血症，死亡率达60～80％念珠菌感染的微生物检查念珠菌培养产生酵母样菌落。显微镜下，念珠菌在玉米吐温琼脂培养基上除光滑念珠菌外大部分均可产生假菌丝及芽孢，白念珠菌还可产生厚膜孢子。在37℃血清中培养2～3h，可长出芽管，是重要的实验室鉴别特征。抗念珠菌感染临床选药围绕5个方面因素中性粒细胞数量微生物学检查结果,尤其是血培养的结果病情严重程度近期有无唑类药物接触史诊断级别此外潜在的药物间相互作用,肝、肾功能,可能的抗真菌药物不良反应等因素也应充分考虑ClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofCandidiasis:2009UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica药物氟康唑棘白菌素类两性霉素B卡泊芬净米卡芬净安尼杜拉芬净因素分类LD:12mg/kg6mg/kg,qdLD:70mg50mg/d100mg/dLD:200mg100mg/d中性粒细胞数量无粒缺●粒缺●●微生物学检查结果光念●近平滑念●病情严重程度轻中度●中重度●●唑类药物接触史有●●无●诊断级别预防治疗●经验治疗●药物适应症对比（SFDAapproved）氟康唑伊曲康唑伏立康唑1、全身性念珠菌病（也可用于受到易致念珠菌感染的因素作用的患者：预防作用）2、隐球菌病（用于脑膜以外的隐球菌病；隐球菌脑膜炎患者经两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗，病情好转后可选用本药作为维持治疗药物）3、粘膜念珠菌病4、接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的白血病人及其他恶性肿瘤病人的预防治疗1、曲霉病2、念珠菌病3、隐球菌病，包括隐球菌性脑膜炎4、组织胞浆菌病5、对伴有发热的中性粒胞减少症患者疑为系统性真菌感染时的经验性治疗1、侵袭性曲霉病2、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重感染（包括克柔念）3、由足放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染侵袭性念珠菌感染挽救性治疗的有效药物,包括先前有唑类药物治疗史和克柔念珠菌感染吸收分布代谢排泄氟康唑口服吸收迅速、完全抑胃酸分泌药同用不影响其吸收蛋白结合率低（11～12%）分布广泛CSF/穿透性60~80%很少在体内代谢90%以上经肾脏以原形的形式排泄，特别适用于泌尿系统的真菌感染伊曲康唑口服吸收不完全，血峰浓度低与高脂肪饮食同服提高吸收抑胃酸分泌药同用减少其吸收蛋白结合率高，高度亲脂性、亲角质性及药物后效应。在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度高，停药后可维持2～4wCSF/穿透性1%大多经P450依赖酶系代谢注射及口服后，尿液及脑脊液中均无原形药，故本药不宜用于尿路感染和中枢神经系统感染的治疗伏立康唑口服吸收迅速生物利用度高（96％）食物可影响药物的吸收进食后1～2h服药CSF/穿透性80%，脑脊液中的浓度与血浆相同大多经P450依赖酶系代谢代谢产物由肾脏排出，尿中原形药物不到5％。泊沙康唑新型三唑类抗真菌药,抗真菌谱广,抗真菌活性与伏立康唑相似,主要优势是对多烯类化合物和其他三唑类耐药的难治性或侵袭性真菌感染如曲霉,镰刀菌属和接合菌,球孢子菌有效,对接合菌的活性较伏立康唑显著为强FDA批准用于预防侵袭性真菌感染,但作为初始治疗还有待进一步确证。仅有口服制剂起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少1周才达到药物稳态血药浓度监测相当重要剂量：200mgtidpo氟康唑的不良反应氟康唑对真菌细胞色素P450依赖酶的结合力远高于哺乳类动物，因此对人体无明显的肝毒性；为本类药物中不良反应最低者对皮质类固醇激素合成亦无明显的抑制作用；多数患者耐受性良好，有轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。禁忌症：肝功能异常、妊娠及哺乳妇女避免使用，16岁以下患者不建议使用。伊曲康唑不良反应不作用于哺乳动物的细胞色素P450依赖酶，安全范围较大。长期应用消化道不适，（12.5%)能耐受。伊曲康唑肾毒性明显低于两性霉素B脱氧胆酸盐。其引起肝损害多表现为胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康唑治疗中出现心衰或症状加重的患者，应慎重。伏立康唑不良反应伏立康唑的肝肾毒性明显减少，其肝毒性具有剂量依赖性。另外，应用伏立康唑可出现短暂视觉障碍和幻觉，一般停药后多可恢复棘白菌素类棘白霉素类药物的相对分子质量比较大，口服生物利用度低，故