抗真菌药物的应用

抗真菌药物的特点和应用Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly抗真菌药物的作用机制核苷类似物-(1,3)-D-葡聚糖麦角固醇多烯氮唑类真菌细胞膜磷脂双分子层真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂细胞核棘白菌素Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly念珠菌的分类常见有致病意义的念珠菌白色念珠菌最常见热带念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌氟康唑耐药,唑类的交叉耐药克柔念珠菌氟康唑耐药葡萄牙念珠菌两性霉素B耐药其他Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly广谱的抗真菌活性白色念珠菌属白色念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌克柔氏念珠菌烟曲霉黄曲霉土曲霉黑曲霉接合菌属镰刀孢菌属隐球菌属卡泊芬净伏立康唑非白色念珠菌属曲霉属其它敏感中介耐药90%侵袭性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly医学重要的霉菌分类SegalB,BowEJ,MenichettiF:InfectDisClinNAm2002;16:935-64霉菌曲霉菌属非曲霉菌属烟曲霉非烟曲霉黄曲霉黑曲霉土曲霉镰刀霉茄病镰刀霉尖孢镰刀霉赛多孢属尖端赛多孢多育赛多孢接合菌根霉属毛霉属根毛霉属梨头霉属小克银汉霉属暗色孢霉链格孢霉属万氏霉属双极菌属弯孢属Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly白念热带念近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌烟曲霉毛霉根霉镰刀霉各种药物的抗真菌谱比较真菌AMBFCZITZVCZCFMFAMB：二性霉素B；ITZ：伊曲康唑；FCZ：氟康唑；VCZ：伏立康唑；CF：卡泊芬净；MF：米卡芬净Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly棘白菌素类-科赛斯葡聚糖合成抑制剂通过抑制细胞膜中的β－（1，3）－葡聚糖合成酶阻断葡聚糖的合成由于其作用机制与麦角固醇无关，葡聚糖合成抑制剂因而能与两性霉素B及唑类联用以治疗感染。对念珠菌属、曲霉菌属和金罗维氏肺孢子虫有抗菌活性。对夹膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和粗球孢子菌活性差。而对新型隐球菌和接合菌则无活性。对人体细胞无毒，副作用少念珠菌耐药发生少，药物间相互作用少Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly1-小时输液4以下用药不必调整剂量4第1天第1天之后70mg/天*4肾功能不全患者轻度肝功能不全患者老年人50mg/天44.Dataonfile,MSD科赛斯（卡泊芬净）的剂量Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly科赛斯－适应症FDA:食道及口咽念珠菌病对其他治疗无效或不耐受的侵袭性曲霉菌病侵袭性念珠菌病，包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症对疑似真菌感染的粒减伴发热病人的经验治疗Dataonfile,MSD.Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly卡泊芬净和米卡芬净的适应症科赛斯米开民适应症剂量适应症剂量中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验性治疗70mgLD50mgQD挽救性治疗侵袭性曲霉菌病70mgLD50mgQD侵袭性念珠菌病70mgLD50mgQD100mgQD食道念珠菌病50mgQD150mgQD造血干细胞移植患者预防念珠菌感染50mgQDDraft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly真菌细胞膜真菌细胞膜最主要固醇是麦角固醇，人类细胞含有胆固醇多烯类：与真菌细胞固醇类形成复合体如两性霉素B，与人细胞胆固醇有一定的交叉作用，可作用于人体的细胞膜，产生毒性。肝肾毒性及输液反应。唑类：抑制在细胞质中负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。药物间相互相互作用多，肝功能影响明显。Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly多烯类细胞膜与麦角固醇结合，导致细胞死亡强效、广谱抗菌活性。副作用大三唑类细胞膜抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜同类中，抗菌谱和抗菌活性差异很大。副作用多，药物相互作用多，念珠菌交叉耐药科赛斯卡泊芬净细胞壁抑制葡聚糖合成，破坏细胞壁结构广谱抗真菌活性，联合治疗中有协同作用耐受性好制剂真菌细胞靶位作用方式临床意义CYP-450=细胞色素P-450.总结-常用的抗真菌治疗药物的作用机制比较Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly氟康唑有口服和静脉剂型治疗念珠菌感染能很好渗入脑脊液，可用于中枢真菌感染主要经肾脏排泄，肾功能不全的患者应降低药物剂量。抗菌谱：新生隐球菌、白色、热带和近平滑念珠菌等有抗菌活性。但克柔、平滑念珠菌耐药率高。Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly伊曲康唑口服剂型，胶囊和口服液；静脉剂型广谱抗菌活性，包括曲霉菌属、念珠菌属、新生隐球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、组织胞浆菌、巴西副球霉菌和孢子丝菌对毛霉菌无效伊曲康唑在肝脏代谢，药物间相互作用多念珠菌株中已发现唑类交叉耐药Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly伏立康唑伏立康唑是一广谱抗真菌药，有口服和静脉剂型，对中枢真菌感染有效对念珠菌属（包括氟康唑耐药性菌株克柔或光滑念珠菌等）和新生隐球菌属、曲霉菌属等显示出杀菌活性。作用于P450酶，药物间相互作用多用法：第一天6mg/kg/12hr，2次/天，以后维持剂量4mg/kg/12hr，2次/天2-12岁儿童：7mg/kg，2次/天.或口服200mgQ12hDraft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly泊沙康唑新型广谱三唑类抗真菌药具有广谱抗菌活性，用于治疗和预防侵袭性真菌感染。对念珠菌属、新隐球菌属、曲霉菌属、接合菌属和地方真菌有效良好的耐受性，德国先灵葆雅公司研制2005年10月20日被欧盟和美国FDA批准上市。对曲霉菌和其他真菌都有杀菌作用尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效。Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly多烯类–两性霉素B1.多烯类穿透真菌细胞壁，并与真菌细胞膜中麦角固醇结合也可与人类细胞膜中的胆固醇结合2.活性谱广泛，对大多数真菌有抗菌活性3.毒性大，尤其是肾毒性及输注相关的反应4.脂型肾毒性有所改善Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly抗菌谱的比较两性霉素B：念珠菌属，曲霉菌属，新生隐球菌，皮炎芽生菌属，夹膜组织胞浆菌，球孢子菌属，巴西酿母菌，马氏青霉菌。毛霉菌属季也蒙和葡萄牙念珠菌，土曲霉菌不敏感，镰刀菌耐药常见，治疗曲霉菌常需要高剂量卡泊芬净：曲霉菌属，念珠菌（近平滑相对较弱。业已报道治疗过程中出现念珠菌耐药），对肺孢子虫有活性，对隐球菌和接合菌无活性伊曲康唑：曲霉菌属，念珠菌（光滑和克柔敏感性较低），毛孢子菌属，地霉菌属，新型隐球菌，芽生菌属，组织胞浆菌属，波伊德假霉样真菌，马尼菲青霉菌；不能抑制：接合菌纲（根霉，毛霉），镰刀菌，足放线病菌伏立康唑抗菌谱：念珠菌属，曲霉菌属，镰刀菌，足放线病菌，其它包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。接合菌无活性Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly抗真菌药物抗霉菌活性真菌氟康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类多烯类烟曲霉——++++++++++黄曲霉——++++++++++（高MIC）土曲霉——++++++++——镰刀霉——++++——++（脂质）尖端赛多孢——+++++++/—+/—多育赛多孢——+/—+/———+/—犁头霉/毛霉/根霉————+++——+++（脂质）—无活性；+/—可能有活性；+有活性，三线（至少临床有效）++有活性，二线（作用稍差）；+++有活性，一线（常常有效）Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly抗真菌药物的组织分布药物名称氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净两性霉素B肺泡组织浓度/血药浓度1211NA0.5CSF穿透力0.60.051.7NA0.04蛋白结和率11-12%99%58%97%91-95%MattiuzziG.BRJHeamatol2005131:287Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly抗真菌药物口服剂型的比较药物名称氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净两性霉素B血药浓度达峰时间24h48-72h24h24h逐日累加3-5天*产品说明书起效迅速起效速度和蛋白结合率以及分子大小有关药物名称二性霉素伊曲康唑卡泊芬净伏立康唑口服剂型无有无有生物利用度无36％（胶囊）餐后立即给药55％（口服液）空腹给药无96％达到稳态血药浓度时间无15天（胶囊）1－2周（口服液）无24h(1-2h达峰)e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly感染类型治疗首选备选侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后4mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV),米卡芬净（100－150mg/dIV；尚未确定标准剂量c),泊沙康唑（初始剂量200mgQID,病情稳定后改为400mgBIDpo.d)伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定)ea大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。侵袭性肺曲霉病治疗指南Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly感染类型治疗首选备选经验性抗真菌治疗和抢先抗真菌治疗经验性抗真菌治疗用药如下：伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后3mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV),伊曲康唑（200mg/dIV或200mgbid口服）......侵袭性曲霉病的预防用药泊沙康唑（200mgq8h)伊曲康唑(最初2天200mgq12hIV,然后200mgq24hiv)或伊曲康唑200mg口服q12);米卡芬净（50mg/d)曲霉病治疗指南Draft:InternalUseOnlyDraft:InternalUseOnly伏立康唑作为中枢神经系统曲霉病的初始系统性