泌乳素瘤(201306)

垂体泌乳素瘤第一人民医院内分泌科范医生•概述•病因、病理及发病机制•临床表现•实验室及其他检查•诊断和鉴别诊断•治疗概述垂体瘤是一组从垂体前叶和后叶及颅咽管上皮残余细胞发生的肿瘤。此组肿瘤以前叶的腺瘤占大多数，来自后叶者少见。分功能性及非功能性。据不完全统计，其中功能性腺瘤中泌乳素瘤（PRL）最常见，约占50-55%，其次为GH瘤20-23%，ACTH瘤5-8%，TSH瘤与LH/FSH瘤较少见。无功能垂体腺瘤占20-25%。垂体瘤约占颅内肿瘤的10%，大部分为良性腺瘤，极少数为癌。。泌乳素瘤的发生率仅次于无功能性腺瘤。女性发病明显高于男性。女性表现为继发性月经稀少、闭经、泌乳。男性主要表现为性功能障碍。病因、病理及发病机制（一）PRL是由199个氨基酸组成的多肽,相对分子质量为23ku。由垂体前叶泌乳细胞分泌。PRL的分泌方式为脉冲式，人在睡眠、应激、妊娠、胸壁刺激或者创伤的时候分泌量增加。在调节生殖功能等方面起重要作用1.刺激乳腺上皮细胞增殖，促进妊娠期乳腺发育并诱导泌乳；2.对垂体促性腺激素却起负调节作用。血清PRL水平升高，可干扰GnRH的周期性释放，消除促脉冲式分泌，使LH和FSH释放减少，最终导致性腺功能低下。病因、病理及发病机制（二）•PRL的分泌受到下丘脑PRL分泌释放因子(PRF)和PRL分泌释放抑制因子(PIF)的双重调节。•PRL在正常情况下以PIF的抑制性影响为主，下丘脑病变，垂体柄阻断等都使得PRL分泌增加，是因为PIF的抑制性调节受到削弱。•多巴胺是典型的PIF。病因、病理及发病机制（三）PRL瘤确切的发病机制不明：•一方面可能与下丘脑调节垂体PRL细胞方面的功能紊乱有关；•另一方面也有可能是垂体PRL分泌细胞原发性内在缺陷有关。病因、病理及发病机制（四）临床表现性腺功能减退和泌乳闭经泌乳综合征是女性PRL瘤的特征性表现。开始往往表现为月经稀发、经量减少，然后逐渐出现闭经。泌乳多为触发性，严重时可自发性，一般为乳白色乳液。肿瘤压迫症状巨大腺瘤和侵袭性大腺瘤常常会引起该症状。•头痛，由于肿瘤压迫硬脑膜导致。•视野缺损，眼外肌麻痹等是侵袭性肿瘤侵犯到两侧海绵窦，压迫动眼神经等引起。•视野缺损最为常见，由视交叉受压导致的双侧颞侧视野受损所导致的。垂体巨大侵袭性肿瘤，视交叉受压上抬，视野缺失。男性PRL瘤男性PRL瘤占PRL瘤的10%-27.8%。•与女性PRL瘤相比,男性泌乳腺瘤多为大腺瘤或巨大腺瘤,呈侵袭性生长。•对手术、药物及放疗敏感性低,临床治愈缓解率低。男性泌乳腺瘤患者就诊时几乎均有明显的临床症状•①性功能障碍:主要表现为性欲低下、阳痿、不育和性腺机能减退等几个方面。•②视力下降和(或)视野缺损。•③头痛。•④男性乳房发育(极少溢乳)。•待病人意识到性功能减退而就诊时候，PRL瘤往往较大。就诊时头痛和视野缺损的发病率比女性要高得多。•其他症状•急性卒中：部分患者可能会突然出现剧烈头痛，伴有恶心、呕吐，严重病例会出现急性视功能障碍，眼睑下垂和其他脑神经症状，甚至昏迷。•隐匿卒中：也有部分患者以隐匿性卒中起病，只是表现为垂体前叶功能减退。垂体卒中病例高*，男性，28岁。2006-32008-3实验室和其他检查•PRL水平测定基础水平：•PRL瘤患者血清PRL水平变化幅度很大，可从100-2000ug/l，当200ug/l，则可确诊PRL瘤。•PRL瘤的大小与血清PRL水平相关，肿瘤越大PRL水平越高。甲氧氯普胺兴奋试验：•静脉注射甲氧氯普胺，于0、20、30、60min分别采血测PRL。峰值见于20-30min，正常人升高幅度5-10倍以上。PRL瘤基值水平显著升高，兴奋后升高不明显，提示PRL分泌为自主高分泌。影像学检查MRI检查能够评价肿瘤对周围组织的压迫和浸润、海绵窦受累的情况，并且可以评价药物治疗后肿瘤缩小以及手术后垂体残余瘤是否复发的情况。微腺瘤有时在MRI检查上不能够发现（尤其是在女性和病情的早期阶段），但是间接征象有助于PRL的定位。诊断和鉴别诊断定性诊断首先测血PRL,一般100μg/L高度怀疑，200μg/L基本可以确诊。需要注意，也有部分PRL瘤PRL100μg/L。其次是排除生理性、药理性等导致高PRL血症的各种生理性和药理性的原因。定位诊断：MRI检查垂体部位,多数情况下可以发现肿瘤。在女性，部分微腺瘤体积很小，MRI不容易观察到肿瘤的直接征象，但是往往通过间接征象可疑发下肿瘤：垂体柄偏移、垂体上缘隆起和鞍底下陷等。鉴别诊断导致高PRL血症的病因众多，分为生理性、药理性和肿瘤性等。诊断PRL瘤，必须有明确的证据除外其他因素所导致的PRL增高。•生理性因素如妊娠及哺乳。PRL还可因应激、睡眠、体力活动、低血糖而短暂升高。•药理性因素因PRL分泌主要受多巴胺抑制,所以任何能减少多巴胺的药物都可能使PRL升高。如多巴胺受体阻滞剂(抗精神病药):氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静;镇吐及胃动力调节剂：多潘立酮（吗丁啉）、灭吐灵（胃复安）;降压药:利血平;抗抑郁剂：氟西汀、丙咪嗪;H2拮抗剂：雷尼替丁、西咪替丁。•胸壁刺激胸壁创伤或胸廓带状疱疹因神经原性通过自主神经系统使多巴胺水平降低,升高PRL。•下丘脑原因原发性甲状腺功能减退及肾上腺功能减退均可使下丘脑分泌TRH(促甲状腺激素释放激素)增加而刺激PRL升高。鉴别诊断（病例个案）•泌乳不闭经•女性，28岁。•产后3年，持续触发性泌乳，月经完全正常。•化验：PRL17ug/l•检查：垂体MRI无肿瘤直接和间接征象。诊断和处理？？？？治疗垂体PRL腺瘤的治疗应遵循如下原则:①使PRL分泌达到正常水平；②保留或恢复垂体的正常功能；③缩减肿瘤体积；④消除或缓解颅内压迫症状。治疗选择•药物治疗•手术治疗•放射治疗•内科治疗多巴胺受体激动剂是目前首选的治疗药物。多巴胺受体激动剂能抑制PRL基因的表达和PRL细胞的代谢,导致PRL的合成和释放下降,并使瘤体缩小。•溴隐亭•溴隐亭是一种麦角衍生物,它能与正常或者腺瘤的PRL细胞结合并刺激其D2型受体。•溴隐亭的用量一般可从每晚0.625mg开始,一周后早晨加1.25mg,之后每周约增加1.25mg至总量达2.5～15mg/d。•溴隐亭最常见的副作用是恶心、呕吐,另外还有头痛、眩晕、疲劳及体位性低血压等。•溴隐亭能使70%～90%的患者血PRL水平和月经恢复正常。•在男性患者中的治疗取得了相似的结果。溴隐亭治疗后，肿瘤体积会逐渐缩小，尤其是侵袭性巨大PRL瘤，治疗效果更为理想，数日后患者的视野受损情况就会有明显改善。•大约有5%的患者对溴隐亭不能耐受,大约10%的患者存在溴隐亭抵抗。侵袭性巨大PRL瘤病例举例吴哲褒，等.中华神经外科杂志，2005，24：131-137.病例1宋**，男性，26岁.主诉：性功能减退、不育1年余。查体：阴茎牵长11cm，右侧睾丸容量12ml，左侧睾丸容量14ml，质软。化验：性腺五项：PRL200ug/L。垂体MRI：蝶鞍及斜坡见大小约30×45mm等T2、等T1异常信号，增强扫描病灶明显均匀强化，可见向上突入鞍上池，双侧海绵窦受累，包绕颈内动脉海绵窦段。影像诊断：侵袭性垂体瘤可能性大，双侧海绵窦受累。溴隐亭抑制试验？？？溴隐亭2.5mg1/晚------2.5mg3次/日治疗3月PRL200ug/l治疗2年PRL179ug/l治疗后治疗前LUCKY病例2•司**，男，31岁，•主诉：头痛、视力下降近２年。•化验：PRL200ug/l。MRI:鞍区占位，均匀强化，累积海绵窦，包绕双侧颈内动脉。术后复查术后应用溴隐亭2.5mg3次/日治疗3个月后复查UNLUKY•卡麦角林•卡麦角林也是麦角衍生物,是一种选择性的长效多巴胺D2型受体激动药。•其半衰期约65h,每周只要给药1～2次。卡麦角林起始剂量为0.25mg,2次/周。•卡麦角林的副作用较少,以头疼最为常见,亦有恶心、眩晕、嗜睡及体位性低血压等。•多巴胺受体激动剂治疗最大的缺点是理论上要求患者终身服药。•当血PRL水平维持正常达2年或者PRL瘤的体积缩小50%以上,多巴胺受体激动剂的用量宜逐渐减少。•经过2年不间断的治疗,即使很小的剂量也能很好地控制PRL瘤患者血PRL水平和肿瘤的生长。药物与妊娠大约80%的女性PRL瘤患者经过多巴胺受体激动剂治疗后可怀孕。作为一般性原则,胎儿应尽可能少地暴露于药物。因此一旦出现2～3次月经就应避孕以使月经周期建立,从而使女性知道何时停经。•如果怀孕前PRL瘤直径10mm,因肿瘤增大的可能性很小,可停止使用多巴胺受体激动剂。如果怀孕前PRL瘤直径≥10mm,则应选用多巴胺受体激动剂治疗。“溴隐亭婴儿”：智能和发育正常。国外循证医学研究：一个有2437名女性参加的多中心研究,探讨了部分或全程孕期使用溴隐亭的安全性,并对母亲孕期服用溴隐亭的胎儿到9岁儿童进行观察,已经证实溴隐亭在孕期使用安全。溴隐亭可降低母亲和胎儿的血催乳素水平,但自发流产、先天畸形、多胎妊娠等并未增加。乔**，女，40岁。门诊号B1989601989年（21岁）因不孕就诊，化验PRL升高，MRI示垂体微腺瘤，服用溴隐亭后怀孕，怀孕后停药，正常分娩。目前儿子18岁，已经上大学。后间断服药。2008年复诊，再次出现闭经泌乳，服药后好转，复查PRL108ug/l。溴隐亭1.25mg1次/晚。经蝶窦垂体瘤切除术治疗效果：微小PRL瘤术后观察5年治愈率达到91%。因此对于微小PRL瘤特别是血PRL200μg/L的患者手术治疗是较理想的。手术治疗对于巨大PRL瘤的治愈率很低,有报道仅为四分之一。•适应症：多巴胺受体激动剂不能耐受或者存在抵抗；不愿长期接受药物治疗者。•并发症：主要是垂体前叶功能减退、脑脊液鼻漏、暂时性和永久性尿崩症等等。γ刀治疗立体定向放射治疗用于常规手术治疗禁忌和药物治疗失败患者。γ治疗PRL瘤安全、有效,能使患者的血PRL水平下降及瘤体缩小。γ治疗后2年有87%的患者血PRL水平恢复正常。γ刀作为新的治疗措施,具有安全、有效、微创、痛苦少等优越性,能较好地改善症状、控制肿瘤生长及血浆PRL水平。可用于药物治疗无效、术后残留、患者拒绝其它治方案及复发的部分PRL腺瘤患者。•γ刀治疗存在一定的风险,主要在于对肿瘤较大的病例,因边缘邻近视神经视交叉,可能导致视神经放射损伤,其次是因个体差异,个别患者正常垂体组织对放射敏感,可能导致垂体功能低下。•对侵袭性PRL瘤,首选γ刀治疗疗效不够理想,因肿瘤太大,邻近视神经、视交叉,照射剂量不足,不能有效控制肿瘤生长、降低血浆PRL水平及改善症状,且有部分患者照射以后视力下降。治疗原则和选择提倡个性化治疗原则:①微腺瘤治疗方案选择首选溴隐停长期控制,如果溴隐停治疗1～3个月症状仍无明显改善,肿瘤没有明显缩小,或不能耐受药物副作用,改行经蝶显微手术或γ刀治疗。②大腺瘤（非侵袭性）治疗方案选择首选经蝶手术治疗,术后有肿瘤残余或复发者辅以溴隐停长期控制或/和γ刀治疗。③侵袭性腺瘤治疗方案选择首选溴隐停治疗，慎行手术。④γ刀治疗作为新的治疗措施已经显示出独特的优势,在指征选择恰当的病例,能有效地控制肿瘤生长、血浆PRL水平及明显改善症状。男性PRL瘤男性泌乳腺瘤多为大腺瘤或巨大腺瘤,呈侵袭性生长。与女性泌乳素腺瘤一样,男性泌乳素腺瘤的治疗目标是使血清PRL水平恢复正常、腺瘤缩小、恢复垂体功能。男性泌乳素腺瘤中大腺瘤占大多数,因此缩小肿瘤体积成为关注的问题,特别是肿瘤压迫视交叉和其它占位效应。•治疗方法主要包括药物、手术和放射治疗。目前多数学者主张将药物治疗作为泌乳素腺瘤的首选治疗。对于侵袭性巨大PRL瘤，溴隐亭治疗有时在很短的时间内就能够取得瘤体缩小、PRL水平迅速下降、肿瘤浸润和压迫症状迅速改善的效果。谢谢