尿毒症血管钙化研究进展 (讲课版) - 上传

尿毒症血管钙化研究进展一汽总医院肾内科目录概述血管钙化的评估方法尿毒症血管钙化的机制及研究进展尿毒症血管钙化的防治结论概述心血管钙化（CAC）是慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）的一个重要组成部分。血管/瓣膜钙化是CKD-MBD患者心血管疾病高发病率和高死亡率的一个可能原因。心血管系统钙化的存在及其严重程度，是心血管事件和死亡率的强烈预测因子。在成人透析患者中，51%-93％存在心血管钙化；长期维持性透析患者CAC评分高于新入透析者。20%-47％的CKD5期患者存在瓣膜钙化。概述动脉钙化（arterialcalcification）：指钙盐沉积在动脉壁组织的一种病理改变。钙化可以发生在动脉的内膜和中膜。内膜钙化也常发生于非CKD的动脉粥样硬化患者，它常引起心肌梗死、心绞痛及脑卒中。中膜钙化是矿物质弥漫沉积在动脉壁的中膜，主要见于CKD患者，它常导致动脉僵硬及高血压，增加左心室负荷。•此外，还有一种特殊的发生于皮肤小动脉的中膜钙化，它可导致小动脉腔高度狭窄及闭塞，皮肤组织因缺血而出现溃疡及坏疽，称为钙化性尿毒症性小动脉病（calcificuremicarteriolopathy）或钙化防御（calciphylaxis）。calcificuremicarteriolopathy血管钙化类型继发于动脉粥样硬化的内膜钙化（IntimalCalcification）继发于CKD的中膜钙化(MedialCalcification)皮肤小动脉的中膜钙化概述1.建议对于有显著高磷血症需要个体化高剂量磷酸盐结合剂治疗者、等待肾移植患者、CKD5D期患者和医生评估后认为需要检测的患者，进行心血管钙化的评估。2.对于CKD3-5D期患者，可采用侧位腹部X光片检测是否存在血管钙化，并使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化，有条件的情况下可采用电子束CT及多层螺旋CT评估心血管钙化情况。3.建议6-12月进行一次心血管钙化的评估。4.当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别，并可据此指导CKD-MBD患者的管理。《2013年慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导》目录概述血管钙化的评估方法尿毒症血管钙化的机制及研究进展尿毒症血管钙化的防治结论血管钙化的评估方法冠状动脉电子束CT（ElectronbeamCT，EBCT）和多层螺旋CT（MultisliceCT，MSCT）扫描X线平片超声心动图血管超声脉搏波速度（Pulsewavevelocity，PWV）和踝肱指数（ABI）冠状动脉电子束CT（EBCT）和多层螺旋CT（MSCT）扫描EBCT和MSCT是检测和定量心血管钙化最敏感的方法，是金标准。精确地评估冠状动脉、主动脉（胸主动脉、腹主动脉）钙化情况。目前最常用的钙化评分方法是Agatston评分。以冠状动脉为例：CT机自带相应分析软件，如SiemensCaScoring软件分析，病变的CT值≥130亨斯菲尔德单位（HU）作为钙化标准。关注血管包括冠状动脉左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉；•CT峰值130-199HU钙化灶固定系数定为1分；•CT峰值200-299HU钙化灶固定系数定为2分；•CT峰值300-399HU钙化灶固定系数定为3分；•CT峰值400HU以上的钙化灶固定系数定为4分；钙化积分=钙化面积×固定系数（由CT峰值决定）；每1个断层图像独立分析，将所有断层的钙化分数相加得到的总分即为该患者的冠状动脉钙化评分(CAC)，代表以上关注血管的总钙化负荷。电子束计算机X射线断层摄影术（ElectronBeamComputedTomography,EBCT）Hnx-factor(AgatstonScoring)130-1991200-2992300-39934004Area=15mm2PeakCT=450Score=15x4=60Area=8mm2PeakCT=290Score=8x2=16TotalScore=SEBCT冠状动脉钙化积分根据冠状动脉钙化评分（CACs）分为无钙化或微量钙化(CAC＜10)轻度钙化(CAC11～100)中度钙化(CAC101～400)重度钙化(CAC＞400)已有报道CACs100，或者CACs400均能较好地预测血透患者心血管事件的发生。但EBCT和MSCT辐射量大、检查费用昂贵，限制了其作为临床评估血管钙化的应用。冠状动脉电子束CT（EBCT）和多层螺旋CT（MSCT）扫描X线平片X线平片的简便低廉成为替代的首选，是KDIGO推荐的钙化检测方法；但不宜用于检测早期的血管钙化。X片能对多部位血管钙化进行定性和半定量评估；对患者分别行骨盆正位和腹部侧位(通便后)、双手正位X线摄片，根据Adragao等的简易血管钙化评分法（SVCS）对腹主动脉、骼动脉、股动脉、桡动脉和指间动脉进行钙化评分；骨盆X线平片由两条相互垂直线分成4部分：在双侧股骨头切面作水平线，脊柱位置做垂直线；双手正位片分为4部分：左右手各为一部分，再于掌骨上方作水平线；腹部侧位平片以平L2、L3椎间隙分为2部分：上腹部和下腹部；AdragaoT,PiresA,LucasC,etal.NephrolDialTransplant,2004,19:1480-1488.X线平片计数上述10个部分的钙化情况，每部分有钙化计1分，无钙化计0分，最终分值范围0-10分；1～3分为轻度钙化4～6分为中度钙化7～10分为重度钙化；当SVCS≥3时，患者心血管事件住院和死亡率明显增加。AdragaoT,PiresA,LucasC,etal.NephrolDialTransplant,2004,19:1480-1488.腹部侧位X平片目前研究较多的是腹部侧位平片下的腹主动脉钙化；腹部侧位X平片拍摄包括11、12节胸椎骨、第1～5腰椎和第1、2节骶椎骨，动脉呈管状结构并位于脊柱的前面。根据kauppila等报道的半定量积分方法，由2位不同的放射科医师对患者第1节至第4节腰椎对应的腹主动脉钙化情况单独进行盲法评分，计算腹主动脉钙化(AAC)评分，最终得分取其平均值。腹部侧位X平片Kauppila评分方法如下：根据腹主动脉前壁和后壁钙化斑块的长度，分别给予0～3分，每个患者的腹主动脉钙化总积分从0～24分不等：无钙化者为0分；少量钙化(钙化范围小于1/3的动脉壁长度)者为1分；中等钙化(钙化范围累及1/3～2/3动脉壁长度)者为2分；重度钙化(钙化范围大于2/3的动脉壁长度)者为3分。参考CORD研究中的分段方法，根据腹主动脉钙化（AAC）得分，分为无或轻度钙化(AAC≤4)，中等钙化(5≤AAC≤15)和重度钙化(AAC≥16)。KauppilaLI,PolakJF,CupplesLAetal.Atherosclerosis,1997,132:245-250.VerbekeF,VanBiesenW,HonkanenEetal.ClinJAmSocNephrol,2011,6:153-159.超声心动图超声心动图作为检测心室结构和心功能的金标准，可对心脏瓣膜（主动脉瓣和二尖瓣）钙化进行定性评估或可主观地区分轻、中、重度；在一般健康人群患者中，只有65岁以后才逐渐出现瓣膜钙化，而年轻透析患者即能见到瓣膜钙化且患病率高；此外瓣膜钙化与冠脉钙化相关。心脏瓣膜钙化的评分系统目前国际上采用主动脉瓣钙化的评分系统进行实时视觉计分（RVS），每个瓣叶给出一个评分，分级描述如下：1级：正常瓣叶，没有增厚或钙化的证据；2级：增厚（硬化）的证据,但没有钙化的证据；3级：钙化（一个或多个小钙化点，不超过瓣叶面积的1/3）；4级：中度钙化（钙化不超过瓣叶面积的2/3）；5级：重度钙化（钙化覆盖了瓣叶面积的2/3以上）国内采用定性评估，将心脏瓣膜钙化定义为主动脉瓣膜、二尖瓣瓣膜或瓣环出现1个或多个＞1mm的强回声。瓣膜钙化评分方法：有钙化记1分，无钙化记为0分。该评分方法相对粗略。YousryM,RickenlundA,PetriniJ,etal.2012Nov;32(6):470-5.WongM,TeiC,ShahPM.Chest,1983,84:423-427.血管超声血管超声主要用于浅表动脉如颈动脉粥样硬化病变及钙化的检测；该方法普及率高，检测费用低，且无放射线；可定性和半定量评价血管钙化，与X-线平片相比，能更好的区分动脉内膜钙化和动脉中层钙化；检测的准确性受检测人员等因素影响。脉搏波速度（Pulsewavevelocity，PWV）和踝肱指数（ABI）脉搏波速度（PWV）作为一种简便快捷的手法，广泛用于临床观察研究，以评估研究对象的血管僵硬度。PWV主要是通过测量动脉张力产生的压力波在不同点（通常位于颈动脉和腹股沟区域的股动脉）之间的传导，反应血管的顺应性，被认为与透析患者心血管死亡率密切相关；脉搏波速度（PWV）和踝肱指数（ABI）采用无创性全自动动脉测量仪检测PWV，反映血管僵硬程度；PWV是脉搏波在动脉系统两个既定点之间的传播速度(m/s)。动脉血管的顺应性越大，其脉搏波传播速度就越小；动脉管径越小，脉搏波传播速度就越大；包括反映大弹性动脉的颈-股PWV及反映中等肌性动脉的颈-桡PWV；PWV14m/s提示动脉顺应性下降，僵硬度升高。ABI是同侧下肢收缩压与上肢收缩压比值；ABI1.3提示血管钙化。目录概述血管钙化的评估方法尿毒症血管钙化的机制及研究进展尿毒症血管钙化的防治结论尿毒症血管钙化的机制（1）被动钙化机制。由于钙磷代谢紊乱（如CKD晚期），血清钙磷升高，超过其生理饱和浓度，磷酸钙沉积于血管壁。（2）钙化去抑制机制。生理条件下血管钙化处于受到抑制状态，病理条件下，抑制因子胎球蛋白A、基质Gla蛋白（MGP）等水平降低，出现钙化。（3）骨代谢异常机制。如骨质疏松，骨吸收过度导致磷酸钙结晶释放，沉积于血管壁。（4）细胞凋亡诱发的钙化机制。炎症或机械损伤导致血管壁内皮细胞或平滑肌细胞凋亡，凋亡小体成为钙化晶核，触发钙沉积。（5）血管异位成骨机制。在血管钙化局部观察到成骨样细胞，并检测到成骨细胞的标志性分子，如骨钙蛋白、骨形成蛋白等，显示出与骨骼类似的结构和组成。尿毒症血管钙化的机制研究进展血管钙化的机制异位成骨（EctopicOsteogenesis）弹性蛋白降解（ElastinDegradation）血管钙化中细胞命运、功能、表型Cellfate,function,andphenotypeinvascularcalcification.MasahideMizobuchietal.JASN2009;20:1453-1464©2009byAmericanSocietyofNephrology成骨细胞或过度膨胀的软骨细胞凋亡的VSMC尿毒症毒素凋亡小体基质囊泡弹性蛋白片段骨基质合成脂肪细胞炎症因子成核成核传播VSMC囊泡吞噬胎球蛋白，基质Gla蛋白骨桥蛋白，焦磷酸盐多能血管间充质祖细胞成钙血管细胞，周细胞骨形成蛋白2标准Wnt骨谱系分配VSMC成骨软骨细胞转分化骨碱性磷酸酶Runx2，Sox9基因表达谱血管钙化由血管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecells，VSMCs）介导CatherineM.Shanahanetal.CircRes.2011;109:697-711Copyright©AmericanHeartAssociation,Inc.Allrightsreserved.应激/损伤/钙磷升高↑矿化抑制减少↓MGP↓PPi↓OPN成钙基质囊泡释放胎球蛋白A摄取ECM修饰和降解谱系重编程↑Runx2↑ALP↓SM22凋亡正调节物钙磷葡萄糖尿毒症促炎细胞因子脂质巨噬细胞细胞凋亡谷氨酰胺转移酶2维生素DTGF-βVEGFPTH糖皮质激素华法令负调节物MGP胎球蛋白-A焦磷酸盐骨调素骨保护素他汀类药物维生素K双膦酸盐FGF23/KlothoIGF-1骨/软骨转分化和钙化CatherineM.Shanahanetal.CircRes.2011;109:697-711Copyright©Ameri