眼肌型重症肌无力的诊断方法.

眼肌型重症肌无力的诊断方法山东省立医院神经内科陈春富重症肌无力是指乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。定义《中国重症肌无力诊断和治疗专家共识》平均发病率约为7.40/百万人/年（女性7.14，男性7.66）患病率约为1/5,000。流行病学《中国重症肌无力诊断和治疗专家共识》40岁之前，女性发病高于男性（男:女为3:7）40-50岁之间男女发病率相当50岁之后，男性发病率略高于女性（男:女为3:2）流行病学《中国重症肌无力诊断和治疗专家共识》自身免疫被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力）遗传性（先天性肌无力综合征）药源性（D-青霉胺等）病因病理改变免疫复合物沉积突触后膜的变化某些特定的横纹肌群表现出具有波动性和易疲劳性的肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重、休息后可缓解临床表现Ⅰ型：眼肌型ⅡA型：轻度全身型ⅡB型：中度全身型Ⅲ型：重度激进型Ⅳ型：迟发重度型Ⅴ型：肌萎缩型改良Osserman分型临床表现眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和双眼复视是最为常见的首发症状，瞳孔大小正常面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或面具样面容咀嚼肌受累可致咀嚼困难咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等颈部肌肉受累以屈肌为著。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著呼吸肌无力可致呼吸困难、发绀等1962年Bcumer等发现MG患者血清中存在抗心肌抗体伴心肌损害者都是病情较重的患者一般无心脏不适的症状，随MG症状的好转而心脏损害的表现好转有心跳骤停而猝死的病例MG的心脏损害主要表现：①心电图表现为窦性心动过缓，窦速、房早、室早、不完全性右束支传导阻滞等，可见左心室肥厚、心房肥大，T波低平、倒置、ST段压低或抬高等②心肌酶谱增高，主要为天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶等少见的症状、体征MG患者脑电图异常1-2%患者有锥体束征认知功能和记忆功能损害者甚至可高达70%可有视、听、体感诱发电位不同程度异常，以视觉诱发电位的异常率最高(达68%)表明MG患者可伴有中枢神经系统损害少见的症状、体征波动性视物模糊、瞳孔一侧或双侧扩大以吞咽困难为唯一症状味觉减退伴尿潴留伴周围神经病变伴手足血管舒缩功能和皮肤营养障碍伴胃轻瘫、血压不稳定伴耳鸣和听力下降少见的症状、体征眼外肌无力眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和双眼复视是MG最为常见的首发症状(见于50％以上的MG患者)，还可出现交替性或双侧上睑下垂、眼球活动障碍，通常瞳孔大小正常。眼外肌受累的发病率高达90％。其中70％以上睑下垂为初发症状。眼外肌无力根据眼外肌的解剖特点、组织形态学特点、电生理特性、神经支配形式等，不能将眼外肌归类于骨骼肌。眼外肌对某些疾病的易患性也与骨骼肌不同，如Duchenne肌营养不良和运动神经元病并不累及眼外肌，但是眼外肌对慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）和MG易感。眼外肌的神经支配80%以上眼外肌纤维由单神经支配（SIFs），其收缩速度很快并具有很强的耐受疲劳、无力的特点。研究表明，SIFs的眼外肌的终板较四肢肌终板结构单一，提示SIFs眼外肌神经肌肉接头（NMJ）突触后膜终板皱褶少，表面积小，AChR量和钠离子通道量也少，致使眼外肌NMJ产生的终板电位和其所需产生的动作电位之间存在较大差距，导致眼外肌安全系数降低，致使眼外肌易疲劳。约20%的眼外肌是由多终末神经纤维支配（MIFs）。MIFs的眼外肌终板上的皱褶少，终板电位非常小，使MG患者突触后膜对去极化降低更为敏感。眼外肌的生化代谢为耐受肌疲劳，眼外肌比骨骼肌需要更多能量，因而需要更多的线粒体提供能量。眼外肌具有丰富的微血管床、充分的血流供应和高浓度的线粒体及高代谢率。眼外肌无力与免疫异常约在40%～50%的眼肌型MG患者血中检测不到AChR-Ab，但是眼外肌NMJ处的AChR数量可减少80%。眼肌型MG患者抗体滴度在病程中不断变化。部分MG患者，病初抗体滴度较低或者阴性，随着病情变化，抗体滴度上升或转为阳性。部分眼肌型MG患者胆碱酯酶抑制剂治疗无效或效果不佳，而用免疫调节剂或抑制剂治疗有效。疲劳试验注意疲劳试验的正确应用，如让患者反复闭目不易发现睑下垂，这使提上睑肌得到一定休息而使眼轮匝肌疲劳，反而易于发现埋睫征不全。且需要让患者最大程度坚持每项检查。疲劳实验⑴疲劳试验（Jolly试验）：重复活动(眨眼50次）疲劳试验受试者在眉间描记一固定标志作基准，取直立体位双眼自然睁开，向正前方平视不压迫额肌状态下进行，用精度到0.5mm钢尺作测量工具。上睑无力计分：病人平视正前方，观察上睑遮挡角膜的水平，以时钟位记录，左、右眼分别计分，共8分。______________________________绝对记分标准记分____________________________０11－1点１10－2点２9－3点３8－4点４7－5点______________________________上睑疲劳实验：令病人持续睁眼向上方注视，记录诱发出眼睑下垂的时间（秒）。眼睑下垂：以上睑遮挡角膜9－3点为标准，左、右眼分别计分，共8分。______________________________绝对记分标准（秒）记分____________________________０＞60１31－60２16－30３6－15４≤5______________________________眼球水平活动受限计分：病人向左、右侧注视，记录外展、内收露白的毫米数相加，左、右眼分别计分，共8分。______________________________绝对内收露白＋外展露白(mm)记分____________________________０≤2，无复视１≤4,有复视２＞4,≤8，有复视３＞8,≤12，有复视４＞12,有复视______________________________休息试验在暗室内双眼闭目休息30min。冰试验将装有碎冰块的外科手指套置于受试眼上睑表面2-30min分钟。用9cm×6mm塑料袋装满水密闭冰冻后制成小冰袋，贴敷于患者下垂眼睑或下垂更明显的眼睑2min，眼裂宽度改善2mm以上为阳性。2mim冰试验假阳性反应可见于睑肌痉挛，20min冰试验假阳性反应可见于睑肌痉挛、动眼神经麻痹、Tolosa-Hunt综合征、Horner征、肌营养不良症。若以睑裂变化差值≥3mm为阳性标准，20min冰试验假阳性反应仅见于睑肌痉挛患者。冰试验临床观察到冷刺激可以改善重症肌无力症状，可能是乙酰胆碱酯酶的功能受到抑制，增加乙酰胆碱的释放，而热刺激则使这一症状恶化。电生理学发现局部降温可以改善神经肌肉的传导。冰试验原理可能是通过其局部低温使乙酰胆碱酯酶的功能受到抑制，增加了乙酰胆碱的释放，从而改变了神经肌肉的传导。冰试验前2min后疲劳试验每试验一旦结束立即在短时间内，采用试验前同样体位、方法、工具测量并记录试验眼的上睑下垂量，并观察改善程度。然后对比试验前后上睑下垂的数据及改善程度，将试验后上睑下垂改善并提高2mm者为有效。辅助检查药理实验电生理检查①低频重复电刺激（RNS）②单纤维肌电图（SFEMG）免疫检查胸腺检查新斯的明试验成人皮下注射胆碱酯酶抑制剂甲基硫酸新斯的明1.0～1.5mg，可同时皮下注射阿托品消除其M胆碱样不良反应；儿童可按体质量0.02～0.03mg/kg进行皮下注射，最大剂量不超过1mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准记录一次单项肌力情况，注射后每10min记录1次，持续记录60min。新斯的明试验注意事项假阴性注射前后进行疲劳试验时对患者的鼓励和要求不同：注射前任其自然而注射后反复强调坚持。药物剂量和观察时间不足：最大剂量为每千克体重成人0.02mg/次。可从较小剂量开始，如无明显改善则增加剂量重做，两次注射应间隔24h以上，服胆碱酯酶抑制剂者如病情允许至少停服8h以上。一些患者在40~50min后才起效，故应从注射后20~60min内每10min定量检查1次。如注射后消失的症状4h后重新出现则进一步支持阳性。阿托品-新斯的明试验不仅减少副作用还可减少暗示性造成的假阳性。新斯的明试验注意事项新斯的明会使胃肠道蠕动增强，宜在餐后2小时以后行此试验；会引起支气管平滑肌痉挛和心律改变，故支气管哮喘和心律紊乱者慎用。正在服用胆碱酯酶抑制剂的患者，应在服药2小时后行此试验。由于不同肌群受累程度可以不同，在此项试验时可出现对某些肌群已显示胆碱酯酶过量，而另一些肌群仍处于用量相对不足的状态。故应观察影响最大的肌群，或呼吸和延髓肌肌群。有时此试验能使胆碱能危象加重到危及生命的程度，试验时应在有人工呼吸机等相应急救设施的条件下进行，若推注这些药物2mg后立即出现出汗、流涎、腹痛等症状时，可立即肌注阿托品0.5～1mg来终止反应。新斯的明试验注意事项患者不宜空腹饥饿时做新斯的明试验，妇女在月经期间有痛经者、感冒发热期间也不宜做此试验。重症肌无力严重病例，可因神经-肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体破坏过重而致试验结果阴性，因此不能单凭此项试验阴性来否定重症肌无力的诊断。不能静推：引起心脏骤停。新斯的明试验注意事项因为其在多发性硬化、糖尿病神经病变等疾病中出现假阳性，因此只有在出现明显上睑下垂、眼外肌麻痹时，进行胆碱酯酶药物试验才有意义。假阳性：Lambert-Eaton综合征、医源性因素、MS、糖尿病医源性因素：强调足量、同一医师完成、最大力量最长时间坚持、足够观察时间电生理检查低频重频刺激波幅递减10%以上，75%全身型患者，50%眼肌型。单纤维肌电图，Jitter增加。最敏感，95%以上。针电极肌电图和神经传导检查：鉴别诊断。有时MG患者的肌电图亦可见肌源性改变，如肌酶正常且药物试验后肌源性改变恢复正常，则该表现为MG所致。重复电刺激神经重复频率刺激检查：常规检查分别用低频（2～3Hz和5Hz）和高频（10Hz以上）重复刺激尺神经、腋神经或面神经，如出现动作电位波幅递减10％以上为阳性。检测的阳性率因MG型别不同而异：Ⅰ型为17.2%，ⅡA型85.1%，ⅡB型100%。应在停用新斯的明8-24小时后检查，否则可出现假阳性。假阳性：ALS、脊髓灰质炎、先天性肌强直、多发性肌炎、局限性肌炎、有再生的周围神经病、肉毒中毒、LES、用新斯的明低频波幅递减(5HZ,右面神经)单纤维肌电图FEMG被认为是最敏感的神经-肌疼接头疾病检查方法。正常人颤抖为15-20μs，若超过55μs为颤抖增宽。检测的阳性率为91-94%。服用胆碱酯酶抑制剂者检查前无需停药。敏感性高，特异性差正常：15-20微秒异常：一块肌肉记录20个，有2个大于55微秒单纤维肌电图SFEMG在OMG中的阳性率低于其在全身型MG中的阳性率，这可能与患者病情轻，被检测肌肉系非OMG直接累及的肌肉有关。OMG可直接累及眼外肌，如上睑提肌、上斜肌、外直肌，国外研究报道OMG患者在上直肌、上睑提肌SFEMG检测阳性率达100%，在眼轮匝肌SFEMG检测阳性率为62%，但由于眼外肌SFEMG检测创伤较大且操作技术要求高，在国内尚未开展。额肌SFEMG检测的阳性率（80%-85%）高于指总伸肌SFEMG检测阳性率（59%-62%），提示对于症状仅限于眼肌的MG患者可首选额肌SFEMG。单纤维肌电图假阳性：正在发生神经再支配的疾病：ALS等有肌纤维破坏和再生的疾病：多发性肌炎等LEMS必须结合普通肌电图综合分析血清学检查乙酰胆碱受体（AChR）抗体抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗体抗横纹肌抗体抗titin抗体：连接素。肌纤维骨架收缩蛋白抗RyR抗体：兰尼碱受体。肌浆网钙通道，兴奋收缩藕联乙酰胆碱受体抗体85%～90％全身型。50％～60％单纯眼肌型。抗体滴度的高低与