细胞周期及其调控机制

细胞周期及其调控机制高微微一、细胞周期概念细胞周期:指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程，它可分为4个时相，即G1、S、G2和M期。细胞周期进程的实现有赖于各级调控因子对细胞周期精确而严密的调控，这些调控因子的核心是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CyclinDependentKinase，CDK)CDK的正性调控因子—细胞周期蛋白(Cyclin)CDK的负性调控因子—细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂(CKI)二、CDKs与细胞周期调控MPF(M-phasepromotingfactor，M期促发因子)：是M期细胞中的一些可诱导间期细胞提前进入分裂期的因子，它遍存于所有真核生物的M期细胞中。MPF的组成部分是：催化亚基CDK：量保持恒定，受Cyclin调节调节亚基Cyclin：在细胞周期的不同时相中周期性地积累与分解MPF=CDK2-cyclinA复合物左为催化亚基CDK2，右为调节亚基cyclinA，cyclinA的保守区插入到CDK2的催化部位,并以氢键结合MPF活性、Cdc13、Cdc2的表达水平CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化三、CDK的正性调控因子———CyclinCyclin作为蛋白激酶复合体的调节亚基,对CDKs起正性调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、积累，并与相应的CDK结合，激活CDK的蛋白激酶活性，从而调节细胞周期进程。各亚型cyclinD1-3，在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效。细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclinD表达，并与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。Cyclin的周期性变化四、CDK的负性调控因子—CKICKI：通过与Cyclin对CDK的竞争性结合，拮抗Cyclin的作用，从而调节细胞周期的进程。CKI单独与CDK结合或与CDK-cyclin复合物结合以调节CDK活性五、细胞周期的关卡调控细胞关卡：检测早期细胞周期事件的顺利完成和细胞的完整性，并在细胞周期进展过程中对DNA损伤或其它事件产生延迟反应的细胞监控系统称为细胞关卡，由感受异常事件的感受器、信号传导通路和效应器构成，主要包括G1/S关卡S期关卡G2/M关卡中-后期关卡（纺锤体组装检验点）：四个主要的检验点ATM（ataxiatelangiectasia-mutatedgene）ATM：是与DNA损伤检验有关的一个重要基因，它编码一个蛋白激酶，结合在损伤的DNA上，能将某些蛋白磷酸化，中断细胞周期。其信号通路有两条：激活Chk1，抑制M-CDK的活性激活Chk2，抑制G1-S期CDK的活性ATM蛋白参与G1/S、S期、G2/M的关卡调控P21cip1除能抑制CDK的激酶活性，使细胞G1期阻滞不进入S期，还能与DNA聚合酶δ的辅助因子PCNA（proliferatingcellnuclearantigen）结合，直接抑制DNA的合成。p53基因活化引起靶基因p21转录，使细胞阻滞在G1期；p53蛋白水平增加,细胞停滞在G2—M期泛素（Ub)能通过共价键与cyclinB形成耦合物而被蛋白酶水解,使细胞由中期进入后期Rb基因是人类研究的第一个抑癌基因，去磷酸化Rb与促进细胞分裂的某些转录因子(E2F，CAB-1蛋白等)结合，转录因子活性被抑制，细胞周期停滞于G1期；cyclinD/CDK4等激酶复合体使Rb磷酸化失活,失活的Rb释放E2F等转录因子，促使细胞进入S期。p16特异性结合CDK4从而抑制cyclinD-CDK4的活性，P16蛋白可阻止Rb的磷酸化，从而调节细胞周期，阻滞G1—S期的转变。p27可与cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2、cyclinD-CDK4复合物结合抑制其对底物的磷酸化作用，使细胞不能发生G1—S期的转换，停滞于G1期。CDK、cyclin、CKI对细胞周期的调控