前列腺癌的分子影像

前列腺癌的分子影像在美国，前列腺癌是最常见的非上皮来源的恶性肿瘤，前列腺癌从生长缓慢无痛性的前列腺肿块发展为快速快速进展、耐药性克隆（治疗抵抗性）。有相当比例的前列腺癌不会影响患者的预期寿命。诊断为前列腺癌的患者，仅限于局部病变的患者5年生存率为100%，而已发生远处转移的患者5年生存率为28%。前列腺癌的自然史和临床病程明显不同，因此了解生物学特异性是精确诊断及个体化治疗的必要条件。前列腺特异性抗原（PSA）筛查因为其较低的特异性和有过度治疗的风险而存在争议。组织活检标本，可以用于前列腺癌诊断，特别是在弥漫性病变。分子成像有非侵入性、特异性检出前列腺癌的潜力。目前，众多的分子影像探针可以被分为（1）增加细胞的新陈代谢、（2）靶向前列腺癌的特异性膜蛋白和受体分子、（3）贴覆于前列腺癌转移性骨肿瘤的邻近骨基质上。前列腺癌细胞的高代谢和血管的改变可以用放射性标记的胆碱、乙酸、葡萄糖、氨基酸和核苷酸的类似物进行评价。雄激素受体、前列腺特异膜抗原和胃泌素释放肽受体（即蛙皮素）在前列腺癌中高表达，可以被特定的放射性标记的成像探针来靶向识别。因为转移性前列腺癌细胞可以诱导相邻骨组织的成骨细胞信号转导通路，亲骨性的放射性示踪剂是检测骨转移的敏感工具。一、分子显像技术（一）、细胞代谢显像（二）、受体与膜蛋白的成像（三）、骨基质的分子影像学（四）、基因显像（一）、细胞代谢显像与良性组织相比，癌细胞对营养物质的吸收和利用显示出巨大的差异。进行过特殊标记的营养物质会被优先被癌细胞摄取，在恶性和非恶性组织之间产生代谢差异可用于成像。已用于临床的放射性标记物：胆碱、乙酸、葡萄糖、氨基酸和氨基酸类似物（即，亮氨酸，蛋氨酸，色氨酸）和核苷酸。放射性标记的代谢物对前列腺癌不是特异的，其积累可能出现在其他病变中，包括炎性改变、良性肿瘤区和非前列腺恶性肿瘤。1.胆碱胆碱是一种带电的亲水性阳离子，在人类肿瘤来源的细胞系以及在人类乳腺癌，肺癌，前列腺癌和结直肠癌中已观察到的胆碱激酶的过度表达。目前用于PET显像的三种放射性标记物的胆碱有：11C-胆碱，18F-胆碱、18F-氟乙基胆碱。由于18F半衰期长（F18是120分钟，而C11是20分钟）后两者更方便图像的获取。放射性标记的胆碱在胰腺、肝脏、肾脏以及泪腺和唾液腺会相对高得积累，肾排泄率较低，11C-胆碱会快速被代谢为11C甜菜碱，18F-胆碱是在给药5分钟后会被清除、排泄入尿液。随着时间的推移，肾排泄会导致18F胆碱在膀胱内高积累，这可能掩盖和限制了对相邻的前列腺内病变的评估。因此，需要在注射18F-胆碱后，2分钟和30分钟进行骨盆扫描。18F胆碱的浓聚被认为是恶性的，而减少则可能是良性的。图2。PET、CT、PET/CT。一个70岁的行根治性前列腺切除术后14年，PSA水平升高复发的男子。早期（a）和晚期（b），a是最大强度投影冠状位图像显示18F-胆碱在唾液腺、肝、胰腺、脾脏、肾脏、骨髓、肠的正常分布，b中显示18F-胆碱通过尿排泄。在左侧腹主动脉旁淋巴结（箭头）和左腹股沟一个淋巴结（箭头）中示踪剂浓聚。b中在腹主动脉旁淋巴结节点示踪剂摄取增加（箭头），这一发现考虑转移可能；在相同的时间间隔后，腹股沟淋巴结（箭头）显示示踪剂摄取减少，这表明该淋巴结反应。（c-f）相应的轴位CT图像（c，e）和PET/CT后期融合图像（d，f），病理显示18F胆碱摄取在左侧腹主动脉旁淋巴结（箭头）。胆碱的摄取对于前列腺癌不是特异性的，示踪剂积累也可以出现在炎症、良性前列腺增生、良性肿瘤和同时存在其他恶性疾病。对18F-胆碱的摄取和肿瘤体积相关；肿瘤病灶和良性前列腺增生，18F-胆碱的摄取量有一个相当大的重叠。磁共振（MR）成像可以显示解剖细节，进行人工MR-PET融合图像会增加对前列腺的外周带癌变（前列腺癌最常见的部位）的特异性，表现为具有典型的MR特征（T2WI上表现为混杂信号）的高摄取的结节（图3）。标题图3。一个66岁的新诊断为前列腺癌患者，其PSA为30ng/ml，进行18F-胆碱PET/CT和MR显像。（a）早期冠状面最大强度投影图像显示在前列腺的左边部分的非特异性病灶，18F-胆碱摄取（箭头）。（b）轴位T2加权MR图像显示在左侧前列腺外周带低信号病灶（箭头），与组织病理学检查前列腺癌的诊断一致。（c）融合图像结合轴向的PET图像和前列腺MR图像描绘了18F-胆碱活性（箭头）在左外周区。18F-胆碱PET/CT和MR成像可用于前列腺癌分期（图4）。对于中度到高度骨盆内淋巴结转移风险的前列腺癌的检测，11C和18F胆碱的敏感性低，特异性高（图5）。胆碱为基础的PET成像用于前列腺癌根治术或放射治疗后复发的检测。对于前列腺窝的复发及淋巴结的复发，总的灵敏度和总特异性都较高。图4。一个72岁的新诊断为前列腺癌男子的18F-胆碱PET/CT显像和MR成像。（a）晚期最大强度投影图像，18F-胆碱PET/CT显示示踪剂在多个骨病灶（箭头）浓聚。（b）轴向骨盆的融合PET/CT显像，示踪剂在左髋臼浓聚（箭头），这有助于证实a的诊断。（C）轴位CT显示在左髋臼微小的硬化性改变（箭头）。（d）对应的轴向T1加权MR图像显示在左髋臼微小的低信号改变（箭头）。标题图5。70岁的男子，行根治性前列腺切除术后6个月PSA升高（1.9ng/ml）怀疑复发，18F-胆碱PET/CT显像。早期冠状最大密度投影显示在多个淋巴结（箭头）中出现局灶性示踪剂摄取。（b-d）轴向融合PET/CT图像骨盆中前列腺病灶在三个盆腔淋巴结（箭头）的示踪剂浓聚。2.乙酸乙酸是脂肪酸的生物合成和其他组织细胞化合物的基础组成成分。乙酸根主要用于形成乙酰辅酶A，作为乙酰辅酶A，乙酸根离子将碳原子传递到柠檬酸循环，作为能量来源。乙酰辅酶A及其代谢物丙二酸单酰辅酶A也是延长脂肪酸链的主要的碳的来源，也是构成细胞膜的磷脂和糖脂的主要成分。乙酰辅酶A是胆固醇生物合成的基本分子，它对细胞膜结构、脂溶性维生素和类固醇激素的前体是至关重要的。在前列腺癌细胞中，脂肪酸合成酶的高表达被认为是为增加细胞摄取乙酸最可能的分子基础。11C-乙酸和18F-乙酸导入人体，示踪剂广泛分布在心、肾、肝、脾、胰腺、唾液腺、小肠、骨髓、骨骼肌上。因为乙酸的迅速的吸收和代谢，PET图像采集通常是在给药后5和15分钟之间。在正常组织11C-乙酸被代谢为11C-CO2，经肺脏排出，几乎是没有通过肾排泄。18F-乙酸通过肾脏排泄。示踪剂会被前列腺癌细胞特异性摄取，同时示踪物也可以在其他高代谢状态下积累，如在炎症组织、良性肿瘤或其他癌症。对原发性前列腺癌的诊断，11C-乙酸盐PET/CT不如MR成像，由于其在前列腺癌的吸收是类似于良性前列腺增生的摄取。对区域淋巴结转移的检测，11C-乙酸显像的敏感性和特异性分别为73%和79%。在经根治性治疗后复发的情况下，示踪剂具有高度特异性，但缺乏敏感性。类似于胆碱PET/CT和乙酸PET/CT对于检出前列腺癌的早期复发是有限的。标题图6。活检结果新诊断的前列腺癌的64岁男子（格里森评分，4+4=8；PSA水平30ng/ml）11C-乙酸盐PET/CT和68Ga–RM2（蛙皮素类似物）PET/CT显像。11C-乙酸盐PET/CT图像（a）和68ga-RM2PET/CT（b）图像在右侧的前列腺外周带显示一个可疑病灶（箭头a、b）。3.葡萄糖葡萄糖是人体内普遍存在的一种能量，特别是高代谢的细胞，跨膜的葡萄糖转运蛋白和己糖激酶的表达增加，可出现在各种类型的癌症中。放射性标记的葡萄糖类似物，FDG，也采用了跨膜的葡萄糖转运蛋白的方式进入细胞，被己糖激酶磷酸化。FDG的药代动力学使得FDG示踪剂在恶性肿瘤和炎症性疾病中有广泛的分布。在前列腺组织中，良性前列腺增生和前列腺癌，对于FDG的摄取是不一致的，而且与肿瘤的分期分化程度、对雄激素的依赖性及肿瘤缺氧有关。由于对新诊断的前列腺癌FDG的低摄取，在正常和异常的前列腺组织中，示踪剂的积累有相当大重叠。FDGPET／CT对前列腺癌的分期的价值很有限。4.氨基酸类亮氨酸-----亮氨酸是一种可以激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的必需氨基酸。这一通路控制信使RNA的翻译、核糖体的合成、细胞自噬和细胞代谢。mTOR信号通路的失控出现于多种癌症中；在前列腺癌，这种失控会有助于癌症进展。FACBC是用于PET成像的放射性同位素标记的亮氨酸类似物。它的正常分布包括肝脏和胰腺是高摄取的，在唾液腺、脑垂体、肠道和骨髓中是中度到轻度的吸收。L-亮氨酸是在肌肉细胞中优先代谢，FACBC会随着时间推移逐渐的在肌肉组织中聚集。成像在示踪剂在膀胱积聚之前进行，通常在给药3分钟后进行。FACBC的摄取对于前列腺癌不是特异性的，也可能是良性前列腺增生、炎症和良性肿瘤。FACBC的PET/CT有相当高的精度，可以帮助发现更多的前列腺和前列腺外疾病。标题图7。一个65岁经活检新诊断的前列腺癌患者FACBCPET/MR成像（格里森评分，4+4=8；PSA水平3.6ng/ml）。（a）T2加权MR图像的骨盆内8-mm髂外淋巴结（箭头）。（b）轴位FACBCPET/MR图像表现出在淋巴结（箭头）示踪剂的摄取。组织病理学检查发现淋巴结转移。蛋氨酸是哺乳动物细胞生长、正常发育和稳态的一种必需氨基酸。在细胞生化中，其代谢产物为其他代谢来提供甲基。因此，蛋氨酸涉及几个生化途径，这些生化途径可以提供一些分子化合物，主要用于蛋白质合成、染色质和蛋白质的甲基化、谷胱甘肽的合成和保护细胞免受氧化应激。对于同型半胱氨酸、蛋氨酸及其前体进行放射性核素标记的一些类似物已被用于肿瘤成像。其中，11C-蛋氨酸是唯一一个也被评价前列腺癌患者。静脉注射后，11C-蛋氨酸是迅速从血液中清除，其生理分布包括肝脏、胰腺、唾液腺、扁桃体、骨髓、睾丸、和心肌。11C-蛋氨酸无肾排泄，这使得它对于盆腔肿瘤来说，是一个有意义的示踪剂。色氨酸----色氨酸是一种必需氨基酸，用于蛋白质的合成，也可作为5-羟色胺的生化前体（即血清素）。跟前列腺癌一样，在正常前列腺组织中会发现5-羟色胺的神经内分泌细胞。这些细胞在高分化、高级别的前列腺癌中更常见，在去势抵抗癌症中的浓度最高。在激素难治性的转移性前列腺癌患者的研究表明在骨骼病变中11C标记的5-羟色胺摄取量会增加。5.核苷核苷是核酸的基本组成结构，核酸的充足合成对于恶性细胞克隆增殖是必需的。放射性标记的核苷，主要是胸腺嘧啶核苷和它的类似物，胸腺嘧啶最初是作为抗肿瘤和抗逆转录病毒药物，因为它作为DNA合成的链终止剂。18F-胸腺嘧啶核苷较低的毒性，已被应用于各种各样的癌症。但是该示踪剂并未在前列腺癌患者使用，胸腺嘧啶类似物-----FMAU，这种示踪剂聚集在前列腺癌中。与胸腺嘧啶相比，FMAU在骨髓中摄取更少、尿液排泄少，结果使其对前列腺癌的成像较为有意义。（二）、受体与膜蛋白的成像1.雄激素受体2.前列腺特异性膜抗原3.胃泌素释放肽受体1.雄激素受体雄激素对男性的性征的发育及维持有着重要作用，包括前列腺上皮细胞的增殖，在前列腺癌的发生中，雄激素发挥主要作用。雄激素受体是一种细胞质分子，在与其配体结合后，进入细胞核，作为转录因子。在前列腺癌的各个阶段可以发现雄激素受体的表达或过度表达。FDHT，二氢睾丸甾酮，与5α-双氢睾酮结构类似，是前列腺内主要的和最有效的雄激素。静脉注射后，FDHT是通过与激素结合球蛋白或者被动扩散通过细胞膜。在前列腺癌，注射约20分钟后，对二氢睾丸甾酮的吸收达到高峰。二氢睾丸甾酮有1–2小时的有效半衰期，其排泄主要经肝脏的胆管树以及通过肾脏进入膀胱。小剂量的示踪剂的摄取也可能出现在胰腺、肾上腺、小肠和骨髓（图8）。二氢睾丸甾酮对雄激素受体的结合是通过生理性睾酮水平急剧降低和给予抗雄激素药物。因此，在进行FDHTPET显像前，考虑病人目前的抗雄激素药物水平是重要的。FDHT显像，如果睾酮水平不在去势的范围中（水平高），那么所做的PET显像有可能是阴性的。此外，在前列腺癌细胞中的突变或选择性剪接可能会导致雄激素受体的表达，甚至缺失激素结