肺间质药物

间质性肺疾病药物治疗进展天津第一中心医院呼吸科郑洪概述间质性肺疾病(Interstitiallungdisease,ILD)是由一组异质性疾病组成的弥漫性、主要侵犯肺泡单位和肺泡周围组织、累及肺间质为主的疾病。这里所指的间质，并非仅指肺泡间质本身而言，还要包含肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等的实质。它的病变部位不仅限于肺泡壁，也可以波及细支气管领域。ILD分类(1)已知病因的ILD:如药物、职业或环境有害物质诱发性或结缔组织疾病相关性(CTD-ILD)等;(2)特发性间质性肺炎(IIP):包括特发性肺纤维化(IPF)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、隐源性机化性肺炎(COP)、急性间质性肺炎(AIP)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RBILD)、脱屑性间质性肺炎(DIP)和淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)等7种亚型;(3)肉芽肿性ILD:如结节病、外源性过敏性肺泡炎和韦格纳肉芽肿病等;(4)其它少见的ILD:如肺泡蛋白沉着症、肺出血肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、肺朗格汉斯细胞组织增生症、肺嗜酸粒细胞增多和特发性肺含铁血黄素沉着症等。各种类型的ILD的治疗原则病因治疗：因病因不同而有差异皮质激素治疗：视其对激素的反应而调整剂量疗程等细胞毒药物的应用：据病因、对激素的反应、机体的耐受性等多重因素来选择抗纤维化治疗：据病理类型、纤维化程度和对药物的敏感性选择用药对症、支持治疗等：据不同的病情和需要选择，如机械通气、预防和抗感染治疗、营养支持等一、皮质激素治疗哪类对激素有较好的疗效?（关于lIP我们在后面专门讨论，先讨论其余3类ILD）激素对肉芽肿性疾病中结节病和外源性过敏性肺泡炎的疗效最佳，在已知病因中，如能及时明确是药物诱发性的，并积极采取治疗，多可获得较好的疗效;CTD-ILD常需要在使用激素的同时联合使用免疫抑制剂，且依疾病不同或病期不同而疗效各异，但也不乏较佳疗效者;其他少见的ILD中，肺嗜酸粒细胞增多症的激素治疗效果最好。一、皮质激素治疗哪类疾病不适合采用激素治疗呢?最不适用激素治疗的应该是与职业环境相关的ILD中无机粉尘吸入者，如矽肺和石棉患者。此外，激素对肺泡蛋白沉着症和肺泡微结石症也无效。肺淋巴管平滑肌瘤病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，以及遗传性疾病等也不需要采用激素治疗。lIP的激素治疗lIP对激素治疗的反应有3种情况：COP、富细胞型NSIP和部分LIP对激素治疗的反应较好;DIP、RBILD、纤维化型NSIP和AIP对激素治疗的效果不肯定;IPF对激素治疗的反应最差。目前不宜放弃激素的初始治疗，但应严格掌握激素治疗的适应证，权衡利弊。对激素反应较好的lIP使用激素的共同原则起始剂量：据病灶性质和范围及病情轻重，起始剂量范围多在1-3mg/kg/d,10-14天复查胸片、CT，病灶明显吸收改为甲强龙片剂32-40mg/d或强的松40-60mg/d每月随访，逐渐减量：通常每月减量甲强龙片4mg，强的松5mg,直至病灶完全吸收个体化疗程：何时停药、是否继续低剂量维持等须根据个体情况而定。对激素反应不确定的IIP的激素治疗DIP和RBILD属于吸烟相关性ILD，部分DIP患者戒烟后不经治疗可自发缓解，因此激素仅用于缓解不理想的患者。有关激素治疗RBILD的资料较少，难以验证其治疗效果，有报道RBILD患者使用激素后病情无改善甚至加重，因此，激素治疗仅适用于戒烟后病情无改善或病情加重的RBILD患者。AIP建议早期（发病24小时内）中等-大剂量甲强龙，逐渐减量，较长疗程，积极寻找病因，但救治成功率较低lPF的激素治疗IPF是ⅡP中最具有代表性的疾病，占lIP的60%~70%。IPF的药物治疗是临床医生最关注的问题之一，但遗憾的是至今尚无令人满意的药物。IPF是否需要用激素治疗?过去认为，IPF的发生是一种慢性炎症的结果，因而提出对IPF应抗炎治疗。但新近的观点认为，IPF的发生是由于尚未明确的刺激导致序贯性肺损伤，反复过度的损伤修复最终导致肺纤维化，因而抗炎药物在IPF治疗中的作用受到质疑。IPF的激素治疗2008年英联邦国家制定的指南中，推荐小剂量激素+免疫抑制剂+大剂量N-乙酰半胱氨酸(NAC)（600mg,tid)作为标准治疗方案。就IPF的激素治疗来说，国内专家认为可以先有I~3个月的激素试验性治疗阶段。理由是:(1)目前IPF患者大多数是临床诊断，有些并非真正意义上的IPF，部分晚期的结节病、慢性外源性过敏性肺泡炎以及某些结缔组织疾病相关性间质性肺炎也可以在临床上与IPF胸部高分辨率CT相似，对于这类患者，激素治疗能起到一定的作用;(2)即使病理诊断为UIP，由于有些患者可以同时并存NSIP等病理表现，而激素可能对NSIP有效。IPF的激素治疗根据目前的国际治疗方案，泼尼松初始剂量为0.5mg/kg/d口服4周，继而0.25mg/kg/d口服8周，然后逐渐减至0.125mg/kg/d每日口服1次或0.25mg/kg/d隔日口服，总疗程约为1年。不建议单独使用激素，应联合使用硫唑膘吟(2mg/Kg/d)或环磷酰胺(2mg/kg/d)，再加上大剂量的NAC(1800mg/d)，如有条件可辅助中药方剂治疗;激素的起始剂量要恰当，过大（〉0.5mg/kg/d)或过小(〈20mg/d)剂量均应避免。激素治疗过程中应注意观察临床疗效，建议在开始激素治疗的第1个月末和第3个月末进行随访，复查胸部HRCT、肺功能和动脉血气分析，若评估结果及患者临床症状处于稳定或好转状态，则继续使用激素治疗，否则逐渐停止激素治疗。IPF的激素治疗鉴于激素有较多不良反应，而且对IPF的疗效并不确切，因此年龄70岁，极度肥胖，伴有心脏病、未控制的高血压、糖尿病、精神疾患和骨质疏松症的患者不适于激素治疗。另外有严重的“蜂窝肺”以及HRCT缺乏磨玻璃征象时，提示患者的病情已处于晚期，此时激素治疗的意义也不大急性加重期的抗细菌和真菌感染更加突出；预防和治疗感冒；预防激素治疗产生的副作用。二、抗纤维化治疗随着对肺纤维化发病分子机制研究不断深入，发现内皮和上皮细胞损伤、Thl／Th2免疫失衡、成纤维细胞增殖、成肌纤维细胞分化、ECM调节失衡、氧化应激以及凋亡等多种不同分子机制都参与肺纤维化的发生和发展。这些不仅使人们更加清楚地认识到慢性纤维化疾病的复杂性，意识到开发多靶点、多通道药物治疗这种慢性复杂疾病的必要性，同时也为肺纤维化药物开发提供了新的发展方向。目前，改变Thl／Th2免疫极化方向细胞因子、吡非尼酮、TGF及其信号转导通路阻断剂及抗体、TNF阻断剂及抗体、抑制细胞粘附分子、抗凋亡、抗血管新生、MMPs抑制剂都可能成为新的治疗肺纤维化疾病的药物。1、调节Thl／Th2细胞因子平衡近年来，认为Th1/Th2细胞因子反应平衡失调，与肺纤维化的发病有关。Thl型细胞因子反应可促进正常组织结构的修复，包括IFN-γ、IL-2、12、18、TNF-β；Th2型细胞因子反应则有助于成纤维细胞增生活化、ECM蛋白沉积和纤维化，包括IL-5、10、13和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)。因此阻断Th2细胞因子(例如IL-13),调节Thl／Th2免疫极化方向是治疗肺纤维化的发展方向。IFNγ1b:Antoniou等报道5O例轻到中度IPF患者使用IFNY一1b2年，患者症状和用力肺活量(FVC)改善明显优于对照组；Bajwa等对3项共390例lPF患者使用lFNY一1b后的疗效进行了荟萃分析，结果显示，lFNY一1b能明显降低lPF患者病死率。2008年北美进行的600例轻中度IPF患者关于IFNγ1b疗效的循证医学研究未取得阳性结果实验认为阿奇霉素可将BLM致大鼠肺纤维化模型中以IL—l0升高为主的Th2优势逆转为IFN-γ为主的Thl优势，从而减轻了肺组织炎症损伤和肺纤维化的程度。目前主张0.25/d长期口服。2、抗氧化药物氧化应激／抗氧化失衡参与肺泡上皮细胞损伤，促进肺纤维化的发生和发展。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时．自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，从而导致组织损伤.富露施（NAC）独具直接粘液溶解特性，是作用机理最全面的祛痰药；除此之外还是抗氧化剂谷胱甘肽的前体物质。具有直接和间接的抗氧化特性。富露施是唯一被ATS，ERS，CRA，WHO，NHLBI，GOLD共同推荐的常规抗氧化药物。最近大量的研究发现ＮＡＣ在COPD、IPF以及艾滋病、癌症、药物及重金属中毒、心脏病、帕金森病以及吸烟损害等方面具有广泛的作用。欧洲8个国家参加的采用大剂量服用NAC(1．8g／d)对IPF治疗作用的多中心、大样本、随机平行对照的研究，初步结果显示，服用NAC可以明显减慢IPF患者肺活量和DLCO下降速度。NAC治疗IPF的一项多中心随机双盲国际性临床研究（TheIFIGENIA–TRIAL）结果显示，高剂量NAC（600mgtid)联合标准剂量泼尼松加硫唑嘌呤治疗lPF，患者的肺功能改善效果显著，疗效优于泼尼松加硫唑嘌呤组，病死率大约为10％，NAC治疗组和安慰剂对照组没有明显的差别。3作用于成纤维细胞和成肌纤维细胞的药物这类药物包括的类型有增加胶原转化率、抑制成纤维细胞迁移和增殖、诱导成纤维细胞／成肌纤维细胞凋亡、成肌纤维细胞去活剂、MMPs抑制剂。松弛素具有调节过量胶原沉积的作用。吡非尼酮抑制成纤维细胞增殖、ECM合成及血小板衍生生长因子(PDGF)有丝分裂原活性，具有抗纤维化的效用。Simone等报道7例放射诱导lPF患者使用吡非尼酮，结果显示，25％患者的肺功能得以改善，1例患者出现眩晕，2例出现晕厥。Azuma等报道的一项双盲安慰剂对照研究，107例lPF患者使用吡非尼酮治9个月，结果显示，能明显提高患者肺功能，减少lPF的急性发作。不良反应包括光敏感、胃部不适、恶心、呕吐和疲乏等。国内Ⅱ期临床试验显示吡非尼酮对延缓lPF患者SaO2、DLCO下降有统计学意义。欧美正在开展其治疗IPF的安全性和有效性研究的Ⅲ期临床试验。3作用于成纤维细胞和成肌纤维细胞的药物花生四烯酸经5-脂氧酶途径代谢产生的白三烯类脂质代谢物，诱导成纤维细胞迁移，促进纤维化的发生。目前5-脂氧酶抑制剂Zileuton正在美国密歇根大学进行抗纤维化的II期临床实验。HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类药物诱导正常和纤维化肺组织成纤维细胞凋亡，同时抑制结缔组织生长因子(CTGF)的表达，有可能获得抗纤维化的治疗目的。然而，Mayo临床研究中心研究发现，他汀类药物不具有降低IPF患者死亡率，改善肺功能的作用。因此，他汀类药物用于肺纤维化的治疗仍有待进一步的研究。此外，MMPs抑制剂GM6001可明显降低石棉引起的肺纤维化，同时MMPs抑制剂强力霉素明显降低博莱霉索引起的肺纤维化。4、抗细胞因子抗体及抑制剂在肺纤维化发病过程中一方面多种细胞因子促进肺纤维化的形成，包括TNF-α、TGF-β、IL-1、ET-1、PDGF、IGF-1、CTGF、MCP-1等；另一方面少数细胞因子如IFN-γ、PGE-2、KGF、HGF等有抑制肺纤维化作用。因此抑制促进肺纤维化的细胞因子，增强抑制肺纤维化的细胞因子是一种很有效的治疗方法。4、抗细胞因子抗体及抑制剂结缔组织生长因子(CTGF)是一种成纤维细胞生长和趋化因子。CTGF不仅参与博莱霉素诱导的肺纤维化形成和发展，而且在IPF患者肺组织上高表达，能够促进胶原的产生。CTGF的单克隆抗体正在被Fibrogen公司开发成为治疗肺纤维化和肾纤维化的药物。临床I期研究发现，IPF患者单次注射人源CTGF单克隆抗体(FG-3019)是非常安全的，目前正在开展临床II期研究。4、抗细胞因子抗体及抑制剂血小板源性生长因子(PDGF)受体拮抗剂伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型试验显示，伊马替尼可抑制间质细胞的增生。抑制TGF-β的活性。Vuorinen等报道石棉诱导的肺纤维化小鼠模型试验显示。伊马替尼可减轻组织纤维化和减轻胶原沉积。20