2型糖尿病新观察-挑战与进展

2型糖尿病新观察挑战与进展严峻的挑战在全球，糖尿病患病率普遍上升糖尿病控制的低达标现状令人关注血糖的低达标，令并发症危害日益显现50005000–74,00075,000–349,000350,000–1,499,0001,500,000–4,999,0005,000,000不详患者人数总计3.7亿警钟：2030年糖尿病患病率在全球普遍上升WHO.Availableat::January2005.糖尿病治疗的困境2型糖尿病诊断时:50%的患者已经有并发症150%的细胞失去功能2现今的治疗:2/3的患者HbA1C不达标3,41UKPDSGroup.Diabetologia1991;34:877–890.2HolmanRR.DiabetesResClinPrac1998;40(Suppl.):S21–S25.3SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–342.4LieblA,etal.Diabetologia2002;45:S23–S28.一些亚太地区国家20-79岁人群中糖尿病的患病率02468101214糖尿病的患病率%AustraliaHongKongPRCFijiIndonesiaJapanKorea(South)MalaysiaPhilippinesSingaporeTaiwanInternationalDiabetesFederation.DiabetesAtlas2nded.2003.加拿大糖尿病的控制现状S.B.Harrisetal.DiabetesResClinPract2005;70(1):90-7.DICE研究(DiabetesInCanadaEvaluationstudy)随着糖尿病病程的增加，患者的HbA1C也显著升高6958473338213134403610111927260%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%≤2年3-5年6-9年10-14年≥15年2型糖尿病病程理想(＜7.0)良好（７.0-8.4）不佳(8.4)中国2型糖尿病的控制现状(2003年)潘长玉中国区合作调查组.国外医学内分泌分册2005;25(3):174-8.38.6%11.5%49.9%HbA1C＜6.5%6.5%≤HbA1C≤7.5%HbA1C＞7.5%HbA1C达标比血脂、血压的控制更难GaedeP,etal.NEnglJMed2003;348:383–393.01020304050607080患者达标率(%)HbA1C6.5%总胆固醇175mg/dL甘油三酯150mg/dL收缩压130mmHg舒张压80mmHg15%72%46%72%58%Steno-2study单一药物治疗无法良好地控制HbA1CUKPDSUKPDSGroup.UKPDS34.Lancet1998;352:854–865.*当FPG15mmol/Ｌ或出现高血糖症状即更换治疗随机化后时间(年)06789246810HbA1C(%)正常上限=6.2%格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素0传统治疗（主要是单纯饮食控制＊）糖尿病确诊时已有半数患者存在并发症UKPDSGroup.UKPDS33.Lancet1998;352:837–53.糖尿病视网膜病变微血管并发症大血管并发症糖尿病肾病心血管疾病脑血管疾病糖尿病神经病变外周血管疾病HbA1c与糖尿病并发症密切相关UKPDS研究人群：UKPDS研究中的白人、亚裔印度人、和非洲-加勒比海人(n=4,585)。年龄、性别和民族均经过校正。StrattonIM,etal.BrMedJ2000;21:405–412.误差柱=95%可信限校正后的每1000患者-年发生率心肌梗塞微血管并发症校正后的平均HbA1C(%)204060805６７８９101100HbA1C与微血管病变风险之间的关系SkylerJS.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25:243-254.相对危险性(%)视网膜病变肾病神经病变微量白蛋白尿HbA1C(%)151311975316789101112糖尿病控制和并发症研究(DCCT)5045403530252015100545无并发症46.7人均直接医疗成本的均数(千元)仅有微血管并发症仅有大血管并发症微/大血管并发症22.313.317.74035302520151050患者(％)直接医疗成本(RMB)患者比例(%)3.72611.84215.37338.5802.18*3.13.*9.35**与无并发症相比，成本上升的倍数TangLetal.ChinaDiabeticJournal2003;11:238–41.并发症的日益显现，经济负担巨大（CODIC研究）临床研究进展胰岛细胞也存在胰岛素抵抗！？胰岛素抵抗与微血管病变相关胰岛素抵抗与心力衰竭独立相关2型糖尿病治疗新药的研发AdaptedfromBurgerHG,etal.2001.DiabetesMellitus,CarbohydrateMetabolism,andLipidDisorders.InEndocrinology.4thed.OriginallypublishedinType2DiabetesBASICS.InternationalDiabetesCenter,Minneapolis,2000.胰岛素抵抗与细胞功能紊乱在2糖尿病进程中的作用糖代谢受损血浆葡萄糖(mg/dL)50–100–150–200–250–300–350–0–50–100–150–200–250–-10-5051015202530糖尿病进程（年）相关功能(%)空腹血糖正常糖尿病血糖失控胰岛素抵抗餐后血糖胰岛素分泌（β细胞功能）临床确诊糖尿病2型糖尿病的发病机制谁主沉浮？胰岛素抵抗β细胞衰竭胰岛细胞也存在胰岛素抵抗！？最新发现β细胞膜上可能存在胰岛素受体β细胞也存在胰岛素信号通路的其他组成部分。暗示与胰岛素作用的外周靶细胞一样，β细胞也有可能是胰岛素作用的靶细胞RohitN.Kulkarni,etal.Cell1999;96(3):329-339.在β细胞胰岛素受体基因敲除（βIRKO）小鼠实验的意外发现，为探索β细胞胰岛素抵抗提供了重要进展。这些小鼠出现了与人2型糖尿病发病初期相似的临床特征。βIRKO小鼠模型βIRKO：βcell-specificinsulinreceptorknockoutRohitN.Kulkarni,etal.Cell1999;96(3):329-339.葡萄糖刺激的胰岛素Ⅰ相分泌几乎完全丧失*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，βIRKOvsWT；WT=野生型葡萄糖注射后的时间葡萄糖注射后的时间RohitN.Kulkarni,etal.Cell1999;96(3):329-339.保持对精氨酸刺激的胰岛素分泌MalesFemales精氨酸注射后的时间精氨酸注射后的时间RohitN.Kulkarni,etal.Cell1999;96(3):329-339.2月4月6月βIRKO小鼠的糖耐量日益减退*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，βIRKOvsWTRohitN.Kulkarni,etal.Cell1999;96(3):329-339.βIRKO小鼠胰小岛的病理改变2月4月βIRKOβIRKO对照对照RohitN.Kulkarni,etal.Cell1999;96(3):329-339.2月4月βIRKO小鼠胰腺的胰岛素量**P＜0.01，βIRKOvs对照组RohitN.Kulkarni,etal.Cell1999;96(3):329-339.意义实验表明：β细胞胰岛素受体在维持葡萄糖刺激的胰岛素Ⅰ相分泌中具有举足轻重的地位。提示，β细胞水平所发生的胰岛素抵抗可导致β细胞的胰岛素分泌缺陷。胰岛细胞胰岛素抵抗的发现对拓宽胰岛素抵抗视野、对2型糖尿病机制的再认识及糖尿病防治将产生深远的影响。RohitN.Kulkarni,etal.Cell1999;96(3):329-339.微血管病变眼睛肾脏神经大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变足高血压高血糖血脂异常凝血功能障碍吸烟炎症胰岛素抵抗胰岛素抵抗与增殖性视网膜病变──对115例2型糖尿病患者进行的病例对照研究Parvanova,etal.JClinEndocrinolMetab89:4371–4376,20044.535.74#6.05*01234567PDRBDRNDR葡萄糖利用率(mg/kg/min)NDR：无糖尿病视网膜病变；PDR：增殖性糖尿病视网膜病变；BDR：背景型糖尿病视网膜病变。*p0.05，与PDR相比；#p0.05，与PDR相比。胰岛素抵抗与糖尿病肾脏病变微量蛋白尿是糖尿病肾病的早期表现特征，预示着肾内皮的损害。胰岛素抵抗与内皮功能紊乱呈正相关。在2型糖尿病患者中，微量蛋白尿与胰岛素抵抗强烈相关。FrankPistrosch,etal.Diabetes2005;54:2206-11.胰岛素抵抗与心血管疾病密切相关出现于80%以上的2型糖尿病患者中1大约可以使心血管疾病的危险性增加2倍22型糖尿病患者中发生的冠心病事件几乎有半数与胰岛素抵抗相关2IR1.HaflnerSM,etal.Circulation2000;101:975-980.2.StrittonD,etal.AmJManCare2001;7:765-73.CVD心血管风险随胰岛素抵抗的增加而增加HanleyAJ,etal.DiabetesCare2002;25:1177–1184.Qt＝五分位本图经年龄、性别、血压、血脂等校正。IR与8年心血管疾病的风险研究胰岛素抵抗(HOMA)Qt5Qt4Qt3Qt2012345比值比（OR）P=0.0185胰岛素抵抗与慢性心力衰竭JACC《美国心脏病学会杂志》报道了德国柏林Charité医学院的WolframDoehner及其同事的研究，结果提示：胰岛素抵抗可能参与了慢性心力衰竭的病理生理学改变胰岛素抵抗提高了慢性心力衰竭患者的死亡率胰岛素抵抗是慢性心力衰竭患者预后差的危险因素WolframDoehner,etal.JAmCollCardiol.2005;46(6):1019-26研究设计研究目的：为了明确胰岛素抵抗作为一个独立的危险因素，在加速慢性心力衰竭进程中的作用。研究对象：105名慢性心力衰竭的男性患者平均年龄62岁，临床病情稳定平均NYHA功能分级2.6，左心室射血分数（LVEF）为28％，最大耗氧量（VO2）为18.2ml/kg/min。检测方法：应用微小模型测定静脉葡萄糖耐量试验中的葡萄糖和胰岛素的动力学特征来评估胰岛素的敏感性。WolframDoehner,etal.JAmCollCardiol.2005;46(6):1019-2663%37%缺血性疾病非缺血性疾病胰岛素敏感性影响LEVF&VO2WolframDoehner,etal.JAmCollCardiol.2005;46(6):1019-26243320253035低SI高SILEVF(%)16.819.7151617181920低SI高SIVO2(ml/kg/min)P0.05P0.05低SI即SI＜均值(1.82min-1·μU·mL-1·104);n=52高SI即SI均值(1.82min-1·μU·mL-1·104);n=53SI低的患者LEVF和最大VO2低，心功能则较差。胰岛素敏感性与NYHA心功能分级呈反比与对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.005。WolframDoehner,etal.JAmCollCardiol.2005;46(6):1019-262型糖尿病治疗新药研发PPAR家族新成员血管壁肌肉肝脏脂肪组织PPAR-γ噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂PPAR-α贝特类调