2型糖尿病治疗策略

2型糖尿病联合治疗策略糖尿病的发展现状与趋势糖尿病已成为继肿瘤、心脑血管病之后影响人们身体健康的第三大重要疾病。40%-50%失明，30%的慢性肾功能衰竭，50%的心脑血管病，60%的截瘫是糖尿病引起的。世界各国糖尿病患病率均上升，其中90%为2型糖尿病。21世纪糖尿病将会在中国、印度等发展中国家流行。DCCT的结果和意义严格的血糖控制使下列临床病变的危险性显著降低：视网膜病变76％肾病54％神经病变60％减少糖尿病并发症的关键-严格控制血糖英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）研究结果：HbA1c控制在7.0%以下，微血管并发症减少25%HbA1c7.0%，每下降1.0%，微血管并发症的危险25%HbA1c每下降1.0%，糖尿病相关的死亡减少25%，各种原因引起的死亡率下降7%，总的致死性和非致死性心机梗塞的发生率下降18%治疗的基本目标，适用于2型糖尿病缓解症状改善生活质量预防各种急、慢性并发症减少死亡率治疗各种伴发疾病2型糖尿病的发病机理2型糖尿病胰岛素分泌缺陷的特点–对血糖变化不能作出快速分泌反应–第一时相减弱、消失–第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常F02-17胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间胰岛素分泌（纵坐标）第1相基值第2相0～5分钟时间高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间2型糖尿病药物治疗中的问题应该首选什么样的药物？剂量应该以什么样的速度增加？希望达到控制的血糖水平是什么？联合治疗的时机？2-3种药物如何联合治疗较好？始动因素不同，治疗策略也应不同以胰岛素抵抗为主要表现者宜首选胰岛素增敏剂。◆以细胞功能受损为主者宜首选刺激胰岛素分泌的药物甚至辅以胰岛素治疗。◆严重细胞功能衰竭同时伴明显胰岛素抵抗者，及早联合使用胰岛素增敏剂及提高机体内源性或外源性胰岛素浓度的药物也是合理的。2型糖尿病的联合治疗联合疗法提出的基础小剂量降糖药物的联合应用可达到更好的降糖效果，并能够减少单一药物的毒副作用。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要。主要口服抗糖尿病药物单一治疗的继发性失效率：–磺酰脲类(SU)，每年约5-10%–二甲双胍类(MET)，每年约5-10%降糖药物的种类磺脲类（SU）非SU促胰岛素分泌剂双胍类（MET）噻唑烷二酮类（TZDs）a-糖苷酶抑制剂（AGI）胰岛素第二、三代磺脲类药物的种类和作用特点名称半衰期峰值作用时间最大剂量肾脏排泄(h)(h)(h)(mg)(%)格列本脲2-4420-242050格列吡嗪1-51-212-143089格列齐特6-153-610-1532080格列波脲1.52-38-1210070格列喹酮1.52-34-61805格列美脲4-73-524860磺脲类药物继发性失效的原因及处理原因：胰岛素抵抗进一步增加B细胞功能进一步恶化高血糖的毒性作用一部分可能未被识别的LADA处理：改用另一种第二代磺脲类药物加用胰岛素增敏剂或/和糖苷酶抑制剂改用或联合应用胰岛素双胍类药物作用机制作用机制：1、增加外周组织对胰岛素的敏感性2、抑制肝糖异生，减少肝糖输出，降低基础血糖3、增加骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化，降低餐后血糖4、抑制脂肪分解、降低游离脂肪酸浓度和脂质氧化噻唑烷二酮类药物作用机制作用机制：1、降低胰岛素抵抗性，增强胰岛素作用2、作用于各种胰岛素敏感组织，主要使脂肪组织葡萄糖氧化，肌肉组织葡萄糖摄取和氧化增加3、使外周胰岛素水平降低，对胰岛素分泌无直接刺激作用4、改善脂质代谢a-糖苷酶抑制剂一、种类：阿卡波糖伏格利波糖二、作用机制：小肠淀粉、糊精和双糖的吸收需要a-糖苷酶抑制a-糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收降低餐后血糖胰岛素–直接降低血糖–通过降低高血糖而改善β细胞功能和胰岛素抵抗–不兴奋内源性胰岛素释放2型糖尿病（肥胖）健康的生活方式：饮食、运动和控制体重↓双胍类和/或a-糖苷酶抑制剂↓合用磺脲类↓OHA+NPH睡前1次注射是目前公认的有效方法↓睡前胰岛素用量超过20U分次注射2型糖尿病（非肥胖）健康的生活方式：饮食、运动和维持标准体重↓单用磺脲类或合用双胍类和/或a-糖苷酶抑制剂↓OHA+NPH睡前1次注射↓睡前胰岛素用量超过20U分次注射↓胰岛素强化治疗2型糖尿病胰岛素治疗胰岛素分泌的模式2型糖尿病胰岛素治疗的适应症对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗胰岛素的应用形式有补充、替代及强化治疗胰岛素补充治疗口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPHFPG↓满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前NPH联合口服降糖药改善晚餐后血糖每日2次胰岛素注射,停胰岛素促分泌剂NPH胰岛素用量估计●空腹平均血糖（MMOL/L)●体重（公斤）除以10(胖者10-15单位，不肥胖者5-10单位)胰岛素联合用药的原则白天继续口服降糖药睡前注射中效胰岛素。胰岛素的初始剂量一般为4-6U，也可10U，但增加剂量最多不超过20U。注射时间在pm9-11点。每3天增加1-2U,直至空腹血糖达到满意标准。如睡前剂量超过20u,或2个月后HbA1c7.0%,则改为二次胰岛素注射。如果空腹血糖正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用NPH监测空腹血糖。口服降糖药联合睡前NPH男性，56岁，2型DM病程11年，BMI24.5FBGBBG药物3月6日13.116.512.714.913.1达美康80mgBid二甲双胍0.5Tid3月8日14.117.613.812.814.7达美康80mgBid二甲双胍0.5Tid3月9日口服药不变+NPH8u(睡前）3月12日8.110.19.78.68.2口服药不变+NPH8u(睡前）3月17日7.99.18.68.86.9口服药不变+NPH8u(睡前）BG2H睡前使用中效胰岛素的理论依据减少夜间肝糖原的产生，降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在用药后的6-8小时，正好抵消次日清晨的黎明现象最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM），易于自我监测血糖，避免出现夜间低血糖依从性好，操作简单、快捷基础胰岛素作用抑制餐前、夜间的肝糖产生抑制脂肪分解、酮体产生替代和强化治疗停用口服降糖药物，改为胰岛素替代两次早晚餐前予混胰岛素三次注射法R，R，R+N四次注射法R，R，R，N或R+N，R，R，N空腹高血糖的原因●药物作用在夜间减弱●“黎明”现象：●Somogyi现象：影响2型糖尿病病情波动的因素饮食总量及组成的变化体力活动强度的变化急、慢性应激状态、神经刺激、组织创伤、感染(隐匿病灶)等药物：加重高血糖：糖皮质激素、雌激素、噻嗪利尿剂、肾上腺素β阻滞剂、苯妥因钠、利福平慢性高血糖(葡萄糖毒性作用)最重要因素，具有可逆性，可被误认为细胞衰竭●恢复口服降降糖药物治疗指征空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到20u以下空腹血浆C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消除1997年ADA推荐的糖尿病控制目标空腹血糖：4.4-6.7mmol/L餐后2小时血糖：4.4-8.0mmol/L睡前血糖：4.6-7.8mmol/LHbA1c6.2%TC5.2mmol/L，LDL-C3.4mmol/L或冠心病者2.6mmol/L，TG2.2mmol/L血压130/85mmHg24小时尿白蛋白30mg