2型糖尿病的口服药治疗

口服降糖药前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂2型糖尿病的发生胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍健康者胰岛素分泌特点胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要24小时胰岛素分泌总量与健康者相似胰岛素分泌搏动小而不规则缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态对其它胰岛素分泌促进剂反应‘正常’，葡萄糖增效作用降低或者消失胰岛素原分泌增加2型糖尿病患者胰岛素分泌特点胰岛素分泌模式8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰岛素分泌速率(pmol/min)2型糖尿病治疗策略CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C7%继续单药治疗不足以控制FPG140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂口服降糖药分类促胰岛素分泌剂非磺脲类药物:瑞格列奈磺脲类药物:格列吡嗪增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双呱胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖2型糖尿病的治疗目的1、控制24小时血糖在合理范围内；2、减少尿糖排量；3、降低餐后血糖（1）餐后高血糖是DM慢性并发症基础（2）30％T2DM初诊已有并发症（3）2型DM并发症与疗程呈正相关（4）餐后血糖占全日8-12h（5）餐后血糖使HbA1c↑（6）餐后高血糖促进高凝状态（凝血酶）（7）餐后高血糖WBC与内皮细胞粘附力促进A硬化（8）?4、使HbA1CUKPDS示，HbA1C6％，冠心病危险性上升11％5、降糖的同时，有降脂改善微循环作用6、最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者对口服降糖药的要求（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）无严重低血糖使用口服降糖药的注意要点（1）个体化（2）随机性（3）选择病人的合理性（4）告之病人口服降糖药是非根治性口服降糖药前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低。”PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes;DiagnosisandTreatment(2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988治疗的需求瑞格列奈的化学结构化学名称：(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC去极化Ca++K+K+关闭ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点瑞格列奈的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes1998;47瑞格列奈的作用机理ATP敏感的钾通道电压依赖的钙离子通道细胞膜电位Ca2+ATP胰岛素葡萄糖依赖钙离子的钾通道代谢蛋白质合成胰岛素颗粒细胞核钠离子通道氯离子通道123瑞格列奈Fuhlendorff,Diabetes1998;47瑞格列奈药代动力学服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度(mg/l)2520151050300400其特点：快速起效有效快速代谢控制整体血糖起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度半衰期1hDiabetesInterventionStudy(DIS)(1139名患者，平均追踪11年)餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无显著的统计学相关关系HanefeldM,etal.:Diabetologia,1996控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性UKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策略的重要部分*。*P.J.Lefebvre,A,J.Scheen,ThePostprandialStateRiskofCardiovascularDisease,DiabeticMedicine15(supplement4):S63-S68瑞格列奈–有效降低餐后高血糖Goldberg;1998DiabetesCare;21瑞格列奈–降低餐后血糖5.7mmol/瑞格列奈–降低空腹血糖4.1mmol/l瑞格列奈–降低HbA1c1.8%-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)二甲双胍瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制剂曲格列酮各种药物对HbA1c的影响PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)转用瑞格列奈治疗(n=29)使用二甲双胍治疗瑞格列奈组治疗剂量为0.5---4mg/day3个月维持期继续二甲双胍治疗(n=27)瑞格列奈+二甲双胍(n=27)瑞格列奈+二甲双胍MosesRetal,DiabetesCare1999HbA1c及空腹血糖水平的改变二甲双胍(n=27)瑞格列奈(n=28)二甲双胍+瑞格列奈(n=27)时间(月)HbAlc(%)空腹血糖水平(mmol/L)11129107861112910786PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3RMosesetal,1997瑞格列奈+二甲双胍联合治疗患者所达到的血糖控制水平RMosesetal,19977%9%9%100%0瑞格列奈50%30303二甲双胍二甲双胍+瑞格列奈患者百分数(%)HbA1C时间(月)瑞格列奈与曲格列酮联合RaskinP,1999,Diabetologia;42瑞格列奈(2mg餐前)(n=83)清洗期0周14周22周曲格列酮(400mgq.d)(n=85)联合治疗(n=88)(2mg瑞格列奈+400mg曲格列酮q.d.)实验设计HbA1c的变化(%)对HbA1c的效果周0268101214161820224瑞格列奈曲格列酮联合治疗-1.5-0.50.5-10**++*P0.05联合治疗与单用瑞格列奈或曲格列酮相比+P0.05瑞格列奈与曲格列酮相比瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Erikssonetal.1999Diabetes,(Suppl1)Landin-Olssonetal.1999Diabetes;(Suppl1)瑞格列奈(4mg餐前)(n=28)4mg瑞格列奈3餐前联合(4mg瑞格列奈+8-28单位NPH胰岛素)(n=27)NPH胰岛素(8-28单位)+安慰剂(n=28)–周3630剂量调整期20天剂量维持期入选期*0实验设计对于空腹血糖的效果*Visit12911131517筛查基值******瑞格列奈安慰剂+NPH胰岛素瑞格列奈+NPH胰岛素*p=0.011**p=0.001***p=0.001与曲格列酮相比，瑞格列奈对HbA1c的降低作用更佳瑞格列奈与曲格列酮，二甲双胍或NPH-胰岛素联合治疗比单用瑞格列奈对血糖的控制作用更佳，值得推荐瑞格列奈联合治疗疗效总结：诺和龙与磺脲类不同：结合位点不同，不进入β细胞内不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成不引起胰岛素的直接胞泌作用不导致β细胞功能耗竭瑞格列奈的不良反应瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正瑞格列奈无肾毒性作用92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲类:p0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齐特格列吡嗪磺脲类联合用药*发生低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较瑞格列奈用药指南*新诊断的2型糖尿病人葡萄糖苷酶抑制剂使用者停用葡萄糖苷酶抑制剂瑞格列奈0.5mg/餐前磺脲类药物使用者停用磺脲类药物瑞格列奈1mg/餐前*以上指南仅供处方参考，请在医生指导下合理使用瑞格列奈在使用以上瑞格列奈剂量，血糖控制不满意时，可加大瑞格列奈用量，最大可至4mg/餐时或16mg/日瑞格列奈用药指南*双胍类药物使用者葡萄糖苷酶抑制剂+双胍类使用者停用葡萄糖苷酶抑制剂瑞格列奈0.5mg/餐前+二甲双胍*以上指南仅供处方参考，请在医生指导下合理使用瑞格列奈在使用以上瑞格列奈剂量，血糖控制不满意时，可加大瑞格列奈用量，最大可至4mg/餐时或16mg/日血糖控制不满意葡萄糖苷酶抑制剂+磺脲类药物使用者二甲双胍+磺脲类药物使用者停用磺脲类药物瑞格列奈1mg/餐前+二甲双胍停用葡萄糖苷酶抑制剂和磺脲类药物口服降糖药前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类分类第一代磺脲类甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲类格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲类格列美脲(glimepiride)生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流磺脲类药物作用机理•刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌•外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物药代动力学化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43维持时间16-2410-208-128-12清除途径50%－尿50%－粪便60-70%－尿20%－粪便90%－尿10%－粪便90%－尿10%－粪便5%－尿95%－粪便代谢物代谢物有降糖作用代谢物抑制血小板聚集降血脂代谢物抑制血小板聚集降血脂磺脲类药物的副作用•磺脲类主要副作用为低血糖---低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害•可能的心血管不良反应？？--有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应口服降糖药前言非磺脲类胰