真菌感染与治疗(马小军)

真菌感染及治疗北京协和医院感染科马小军•真菌定义有真核，能产生孢子，不含叶绿素，以寄生或腐生等方式取得养料，仅少数类群为单细胞，其他都为分支或不分支的丝状体，能进行有性或无性繁殖，具有纤维质或壳质的细胞壁的一类生物。（到目前为止致病性真菌尚未发现有性生殖相）•真菌的地位最初，生物学家把地球上的生物分为植物和动物两大界五界系统：原核生物界、原生生物界、植物界、真菌界和动物界六界系统：原核生物界、原生生物界、植物界、真菌界、动物界、病毒界•真菌的基本结构孢子和菌丝孢子：是真菌繁殖的最小单位，是抵抗不良环境的结构，类似于高等植物的种子，是真菌分类鉴定的最主要依据，主要是无性孢子菌丝：是微细的管状结构，有细胞壁、细胞膜、细胞浆和细胞核，分枝或不分枝，分隔或不分隔，有粗有细，着或不着色。假菌丝：由一系列芽孢连接形成的菌丝状结构。•真菌的分类真菌酵母菌（念珠菌属、隐球菌属）丝状真菌微形丝状真菌（霉菌）巨形丝状真菌（蘑菇、木耳）•真菌的致病机理真菌毒素中毒症变态反应•致病真菌的变迁1986年：1.红色毛癣菌、2.须癣毛癣菌、3.紫色毛癣菌、4.糠秕孢子菌、5.白念珠菌、6.犬小孢子菌、7.絮状表皮癣菌、8.铁锈色小孢子菌、9.许兰毛癣菌、10.断发毛癣菌1996年：1.红色毛癣菌、2.白念珠菌、3.须癣毛癣菌、4.念珠菌种、5.酵母菌、6.糠秕孢子菌、7.犬小孢子菌、8.近平滑念珠菌、9.青霉种、10.絮状表皮癣菌1986年与1996年我国前10位致病真菌分布情况•结论酵母菌及酵母样菌在致病真菌中占了明显的地位，且有后来居上之势，而它们是条件致病菌。原因：高效的抗真菌药使皮肤癣菌得到了明显的控制，但广谱抗生素和介入治疗的广泛实施，致使条件致病菌的发病上升。•常见致病真菌的感染浅部真菌病：是指由皮肤癣菌（毛癣菌属）侵犯皮肤及其附属物如指甲、毛发等的角蛋白组织中引起的一类疾病，即癣，包括头癣、体股癣等。深部真菌病：真菌侵袭皮下、粘膜及脏器如心、肝、脾、肺、肾、脑、血液、胃肠、骨骼等各个器官和系统造成的疾病。一、念珠菌病是机会致病性真菌中的主要一属，以白念珠菌、热带念珠菌最常见，致病力也最强；其他少见的尚有克柔念珠菌、近平滑念珠菌、伪热带念珠菌。广泛分布于自然界，是正常人体的常驻菌，以消化道带菌率最高，其次是阴道、咽部、皮肤及肺部。感染易患因素：皮肤粘膜的机械屏障破坏、广谱抗生素应用导致正常菌群失调、皮质类固醇激素/免疫抑制剂/化疗/放疗、严重烧伤、肿瘤性疾病、器官移植、糖尿病、口服避孕药等。病理特点：表现不一，可有肉芽肿形成，系统性感染可见细菌分布于实质细胞内，呈多发性脓肿，以肝、肾、胃肠道多见，与结核不易鉴别。念珠菌病病原学检查涂片直接镜检（高倍镜）可见卵圆形的出芽孢子及菌丝。染色（略）培养普通培养（略）。血培养：主要用于播散感染者。为提高检出率，应注意提供足够的血量10-30ml、BHI双相培养基广泛接触空气、标本至少保留14天、溶血沉淀法。念珠菌病诊断临床诊断困难。提示深部真菌感染的临床迹象有：（1）PMN（中性粒细胞）明显减少，出现持久、反复发热而对应有效抗生素无反应；（2）无PMN减少者，出现内眼炎并有玻璃体混浊；（3）皮肤发生红斑丘疹，并伴肌痛及右胸或左胸上1/4疼痛者，应怀疑有肝或脾念珠菌病，可作影像及取标本检查；二、隐球菌病主要侵犯中枢神经系统，占隐球菌感染的80%，预后严重，死亡率高。隐球菌属包括17种和8个变种。致病菌主要是新生隐球菌。上海变种是非免疫抑制者的常见致病菌。鸽粪是最重要的传染源。致病机制（隐球菌的毒力因素）：（1）能在37℃下生长；（2）含有多糖荚膜，抗原性弱，导致免疫耐受；（3）酚氧化酶系统；易患因素AIDS、DM、lymphoma、neoplasma、SLE、免疫功能正常者也可发病。隐球菌病临床表现及检查中枢神经系统隐球菌病：脑膜炎型、脑膜脑炎型、肉芽肿型、囊肿型病原学检查：直接镜检：墨汁染色细菌培养：略抗原检查：乳胶凝集试验：用以检查液体标本中的隐球菌荚膜多糖抗原。特异性100%，敏感性99%隐球菌病诊断较为困难。依赖获得细菌学证据。需要与结核性感染相鉴别。隐球菌病诊断注意事项凡未确诊的脑膜炎、脑炎、颅内占位性病变；结核性脑膜炎经炕痨治疗无效者应怀疑本病；有易患因素者，出现头痛、恶心、呕吐、发热；墨汁染色直接镜检应同时制作2张玻片，若未发现菌体，应进一步离心沉淀制片观察；培养应有2管，1周内无菌生长时，应振荡培养管后，继续观察2周。隐球菌病预后不良的指标（1）精神异常—脑炎型；（2）乳胶凝集试验滴度1:1024；（3）CSF中细胞计数20/mm3；（4）年龄35岁；（5）血培养阳性；（6）低钠血症—原因不明；（7）CSF中隐球菌计数280个/mm3。隐球菌病复发的原因初治失败；以CSF无菌为治愈标准，忽略了其他部位可能存在的致病菌。三、曲霉病致病方式（1）原发侵袭型：机体抵抗力正常，可引起急性肺炎表现，病情凶险，不及时治疗可迅速死亡。（2）继发侵袭型：继发于严重疾病、免疫功能抑制状态等。此型最常见，病清凶险，死亡率高。致病方式（3）变态反应型：吸入大量曲霉孢子引起变态反应，又称过敏性支气管肺曲霉病（ABPA），该型对抗真菌治疗效果差，以抑制变态反应为主。（4）寄生型：寄生于支气管扩张或肺结核的空腔内，最终形成曲霉球。发现曲霉病后的重要价值积极寻找可能存在的恶行肿瘤！常用抗真菌药物----概述分类：多烯类（AMB、制霉菌素）三唑类（氟康唑、伊曲康唑）嘧啶类（5-FC）推荐方案：AMB配合5-FC常用抗真菌药物（一）两性霉素B（Amphotericin，AmB）是最常用的一线抗真菌药物。耐药菌：葡萄牙念珠菌、白圭利毛孢子菌（细胞膜上麦角固醇含量较少）机制：破坏真菌细胞壁。药代：蛋白结合率80-90%，CSF中仅为血药浓度的2-4%，停药后在尿中的排泄至少持续7周毒副作用：肾毒性、低钾血症、心脏骤停常用抗真菌药物（二）5-氟胞嘧啶（5-Fc）抗菌谱：隐球菌、念珠菌、球拟酵母菌等机制：阻断真菌核酸的合成，为抑菌药，常与AmB联合使用药代：口服吸收好，炎症时的脑膜通透性高，达血药浓度的50-100%，血透可清除毒副作用：肝毒性、骨髓抑制等常用抗真菌药物（三）氟康唑（Fluconazole）抗菌谱：隐球菌、念珠菌，对曲霉菌几乎无效机制：作用于真菌细胞壁，干扰细胞的类脂质合成药代：T1/236h，口服吸收好，蛋白结合率低，渗透性好，CSF中可达血药浓度的一半，炎症时更高；经肾脏以原形排泄；毒副作用：肝毒性常用抗真菌药物（四）伊曲康唑（Itraconazole）抗菌谱：对皮肤癣菌疗效最好，对酵母菌、曲霉菌组织胞浆菌有效机制：同氟康唑药代：T1/2为30h，组织浓度远远超过血药浓度，但脑脊液浓度低，蛋白结合率高达99%，肝脏代谢毒副作用：不良反应轻微，易耐受常用抗真菌药物（五）制霉菌素（Nystatin）抗菌谱：消化道和皮肤粘膜的念珠菌感染机制：同AmB药代：口服不吸收，对全身真菌感染无效；几乎全部服药量由粪便排出，皮肤、粘膜局部用药亦不吸收，静脉用药毒性过大，无针剂；毒副作用：消化道症状，如恶心、呕吐、腹泻等常用抗真菌药物（六）两性霉素B脂质体（AMPHOTEC）抗菌谱：同AmB机制：同AmB，是双层脂质体，内含AmB药代：降低与机体中胆固醇的结合而增强与麦角固醇的结合，发挥AmB最大的杀菌活性，而毒性反应降低98%毒副作用：同AmB，但轻微起始量：0.3mg/kg/d，渐增至1-6mg/kg/d，累积量5-8g，8-12周为一疗程；绝不可以NS稀释，以免产生沉淀。