调血脂药与抗动脉粥样硬化药--2012

中南大学药学院药理学系调血脂药和抗动脉粥样硬化药李晓晖DrugTherapyforDyslipidemiaAndAntiatherosclerosisDrugs动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，动脉管壁增厚变硬、弹性丧失以及管腔狭窄（大动脉、中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉）缺血性心脑血管疾病的病理基础动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)动脉粥样硬化血管内皮病变的过程内皮损伤为始动环节脂质沉积为主要特点平滑肌增殖、胶原沉积加重病情发展晚期血栓形成CoronaryHeartDiseaseMyocardialinfractionCarotidArteryDisease危害严重：冠状动脉粥样硬化：冠心病（CHD）主动脉粥样硬化：主动脉瘤破裂、出血脑动脉粥样硬化：脑梗死、脑萎缩肾动脉粥样硬化：动脉粥样硬化性固缩肾四肢动脉粥样硬化：间歇性跛行肠系膜动脉粥样硬化：肠梗死、肠梗阻冠心病的治疗方法•控制饮食，加强运动•药物治疗•手术治疗介入治疗（冠状动脉血管存在严重狭窄（70％以上）或闭塞PTCA）冠脉搭桥（血管弯曲、完全闭塞，分叉口、左主干狭窄做介入就比较困难）激光动脉粥样斑块切除术（少用）球囊膨涨支撑器经皮冠状动脉成型术（PTCA）是冠心病介入治疗的基本技术这是指用经皮穿刺的方法(穿刺大腿窝部的股动脉或手腕部的桡动脉部位，锁骨下动脉或静脉)，将带有球囊的扩张管插入到冠状动脉狭窄部位，然后充气加压，使球囊扩张。支架介入CoronaryArteryBypassGrafting(CABG)自身血管（乳内动脉、桡动脉、胃网膜右动脉、大隐静脉等）动脉粥样硬化发病学1.脂蛋白代谢异常；2.氧化应激学说:——ox-LDL致动脉粥样硬化作用：（1）诱发血管内皮功能障碍;（2）刺激血管平滑肌细胞增殖;（3）诱发血管细胞凋亡；（4）促进泡沫细胞形成；3.炎症；4.免疫；5.细菌感染Build-upofPlaqueintheArterialWallsEarlyEventsinATHAtherosclerosicPlaqueAS发生主要机制高脂血症、高血压、吸烟、高血糖等内皮损伤Pt聚集血栓形成血浆成分通透性增加单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞移行增生\淋巴循环\泡沫细胞\脂蛋白变性动脉狭窄、阻塞、痉挛AS【血脂组成成分】血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇参与能量代谢OCHCH2OCR1OCR2OCH2OCOR3CH3CH3CH3CH3CH3CH3参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白（一种蛋白质）和磷脂结合形成脂蛋白后，才能在血液中自由流动。总胆固醇（TC）就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和。各种血脂有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡，高脂血症意味着脂代谢失常.血脂代谢因为甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质,不能直接在血液中被转运,同时也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液中的特殊蛋白质(即载脂蛋白)一起组成一个亲水性的球状巨分子,才能在血液中被运输,并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(apolipoprotein，Apo),现已发现有20余种载脂蛋白。载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢。脂蛋白与载脂蛋白三酰甘油（TG）胆固醇酯（CE）载脂蛋白（Apo)脂蛋白胆固醇（CH）磷脂（PL）脂蛋白(Lipoproteins)分型：乳糜微粒(Chylomicron，CM)极低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoprotein，VLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoprotein，LDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoprotein，HDL)【脂蛋白的生理功能】LDL转运胆固醇到肝外组织细胞HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织LPL新生VLDL成熟VLDLLDL(富含胆固醇)60％甘油三酯肝内合成甘油+FA（被其他组织利用）主要功能：转运内源性甘油三酯（肝内肝外）*血中VLDL高甘油三酯血症HDLApo交换极低密度脂蛋白（VLDL）（脂蛋白酯酶）VLDLLDL主要功能：转运胆固醇（肝内肝外）LPL在血浆中转变(50％胆固醇)(肝内合成)*LDL-RLDL利用率血中LDL高胆固醇血症动脉粥样硬化（肝外组织）低密度脂蛋白(LDL)血中LDL与动脉粥样硬化呈正相关新生HDL成熟HDLChChE主要功能：转运磷脂和胆固醇（肝外肝内）卵磷脂溶血卵磷脂被肝摄取利用CM、VLDLApo交换*血中HDL与动脉粥样硬化发生率呈负相关。高密度脂蛋白(HDL)磷脂、胆固醇肝内合成LCAT血浆中胆固醇酰基转移酶CM,VLDL脂蛋白酯酶三酰甘油LDL肝酯酶三酰甘油sLDL三酰甘油HDL胰岛素抵抗甘油三酯甘油二酯甘油三酯的分解代谢(catabolismoftriacylglycerols)（一）脂肪动员甘油一酯甘油(glycerol)FAFAFAH2O（激素敏感性脂肪酶）肾上腺素胰高血糖素雌激素等胰岛素等（+）（—）（脂解激素））（抗脂解激素）甘油三酯脂肪酶（脂库）（二）甘油的代谢甘油α-磷酸甘油磷酸二羟丙酮ATPADPNAD+NADH甘油磷酸激酶α-磷酸甘油脱氢酶糖酵解-氧化异生为糖糖代谢3磷酸甘油醛脂肪酸的氧化FA线粒体外活化脂肪酰CoA线立体内β-氧化乙酰CoA三羧酸循环，CO2、H2O、ATP血清脂蛋白与动脉粥样硬化发生的关系高胆固醇高甘油三酯高LDL高VLDL高ApoB高HDL高ApoA致动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化高脂血症是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。（1）总胆固醇≤200mg／dl或低密度脂蛋白胆固醇≤120mg／dl（2）血清甘油三酯≤150mg／dl（3）高密度脂蛋白胆固醇≥35mg／dl正常范围高脂血症分型分型脂蛋白变化脂质变化ⅠCM↑TC↑TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL↑LDL↑TC↑↑TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM↑VLDL↑TC↑TG↑↑↑CM：乳糜微粒TC：总胆固醇TG：三酰甘油LDL：低密度脂蛋白血脂异常与高脂血症流行病学全球因高脂血症导致的心脑血管疾病死亡人数高达4000人/天我国血脂异常患者达1.6亿，35岁以上人群中有2500万罹患高脂血症其致残、致死人数逐年上升原发性血脂异常：原因不明，基因与环境（不良饮食习惯、体力活动不足、肥胖、年龄增加及吸烟、酗酒等）继发性血脂异常：疾病（糖尿病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、肝肾疾病、系统性红斑狼疮、骨髓瘤等）；药物（噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素）分类患心、脑病的高危份子•高胆固醇•高血压•糖尿病•身体过胖•吸烟•步入中年(45歲以上男士、55歲以上女士)•家族心脏病史•体重每減少1公斤，三酸甘油酯浓度会下降1.5mg/ml，胆固醇浓度会下降1.9㎎/ml。•胆固醇数值每降低1%，患心血管疾病的危險就隨著降低2%。•肥胖者只要減少5-10％体重，就相当于治疗慢性病的高剂量药物！怎樣才可維持正常胆固醇水平？•养成良好飲食习慣–少吃动物脂肪–少吃高胆固醇食物–少吃煎炸食物–多吃新鮮蔬果饮食中的不饱和脂肪酸饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸碳水化合物ω-3（鱼油）ω-6（亚油酸）什么样的脂肪酸对身体有益？含单不饱和脂肪酸（油酸）的食物菜油橄榄油花生油坚果核桃含多不饱和脂肪酸（亚油酸）的食物含饱和脂肪酸低的食物大豆油红花油向日葵油谷物油鱼油蔬菜/水果谷物/麦片无脂奶粉鱼/瘦肉、无皮禽肉植物油（棕榈油，椰子油除外）抗动脉粥样硬化药物分类调血脂药抗氧化药多烯脂肪酸类保护动脉内皮药概述降脂药已经成为美国医药工业重点之一我国降脂药市场年均增长10%-30%2009年，阿托伐他汀以全球年销售总额123亿美元高居榜首。2010，销售额为118亿美元HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀）苯氧芳酸类（贝特）胆汁酸螯合剂类烟酸类其他：分类胆固醇三酰甘油胆汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰辅酶Aβ-羟β-甲戊二酰辅酶AHMG-CoA还原酶甲羟戊酸丙二酰辅酶AACCFattyacylCoA酰基甘油转移酶氧化脂肪细胞ASoxLDL贝特类他汀类贝特类贝特类烟酸类抗氧化剂胆汁酸螯合剂贝特类作用机制（CM）HMG-CoA还原酶抑制药1、作用机制：竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性；减少胆固醇生成；使LDLR合成增加，LDL减少，降低血浆中TG，增加HDL胆固醇三酰甘油胆汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰辅酶Aβ-羟β-甲戊二酰辅酶AHMG-CoA还原酶甲羟戊酸丙二酰辅酶AACCFattyacylCoA酰基甘油转移酶氧化脂肪细胞ASoxLDL他汀类作用机制（CM）胆固醇的生物合成(一)合成部位全身各组织（肝脏70-80%）的胞液及内质网。其它：小肠，肾上腺皮质，卵巢，睾丸等(二)合成原料乙酰CoA（来自柠檬酸-丙酮酸循环）NADPH+H+、ATP（三）关键酶：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，是一种限速酶，催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鲨烯HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶胆固醇他汀类药物作用靶点(-)甲羟戊酸胆固醇的生物合成过程肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环中VLDL及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比关系。当肝细胞内胆固醇含量减少时，合成LDL受体速度增加，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，加快了血中VLDL及LDL的清除速度。胆固醇合成的调节1.食物种类的影响★高糖、高饱和脂肪膳食时，能诱导肝HMG-CoA还原酶合成。★糖及脂肪代谢产生的乙酰CoA、ATP、NADPH+H+等增多★过多的蛋白质，因丙氨酸及丝氨酸等代谢提供了原料乙酰CoA饥饿、禁食则相反胆固醇合成增加2、食物胆固醇的影响食物Ch有限地反馈抑制HMG-CoA合成(～25%).3、激素的影响胰高血糖素胰岛素胆固醇合成胆固醇合成无Ch摄入时解除此种抑制，故适量的Ch摄入有利于此反馈抑制作用。•1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了美伐他汀（Mevastatin)，可抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇。•不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。•默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。药物名来源别名常规剂量洛伐他汀(lovastatin)真菌代谢产物中分离美降之罗华宁洛特洛之特血脂康10-80mg/d,每晚顿服辛伐他汀(simvastatin)真菌代谢产物中分离舒降之5-80mg/d,每晚顿服普伐他汀(pravastatin）真菌代谢产物中分离普拉固美百乐镇10-40mg/d,每晚顿服氟伐他汀(fluvastatin)人工合成品来适可20-80mg/d,每晚顿服阿托伐他汀(atorvastatin）人工合成品立普妥10-80mg/d,每日一次瑞舒伐他汀(Rosuvastatain)人工合成品可定10～40mg/d,每日一次阿托伐他汀（atorvastatin）1辛伐他汀（simvastatin）2普伐他汀（pravastatin）3氟伐他汀（fluvastatin）4洛伐他汀（lovastatin）152、主要药物:(市场销售排名）三部分组成内酯环氢化萘环中间链他汀类结构特点→活性必需→1位通常连有酯基→乙撑基或乙烯撑基多数为前体药物作用特点内酯环β-羟基酸肝脏水解少数药物直接使用β-羟基酸结构，如普伐他汀体内活化•Lovastatin是前药–在体内水解为β-羟基酸衍生物，为较稳定化合物–成