病例对照研究和队列研究.

病例对照研究讲授：凌艺辉公共卫生与全科医学学院Case-controlstudy流行病学的研究方法观察法observationmethod实验法experimentalmethod理论和方法研究theoretical&methodepidemiology❐分析性研究*病例对照研究*队列研究*横断面调查(现况调查)*纵向研究(监测)*生态学研究❐描述性研究descriptivestudy产生假设检验假设(一）观察法observationmethod❐临床试验❐现场试验❐干预研究验证假设预测（二）实验法experimentalmethod（三）理论和方法研究theoretical&methodepidemiology❐理论流行病学研究❐流行病学方法研究现况调查现在结果原因病例对照研究原因结果队列研究人群干预因素效应现场干预试验流行病学研究方法间的关系示意图回顾性研究前瞻性研究病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。（retrospectivestudy）前言以确诊的患有某种特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素暴露史、测量并比较病例组与对照组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。基本原理在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后、再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素而达到探索和检验疾病病因假说的目的。病例对照研究的定义和特点病例对照研究的设计与分析病例对照研究的优缺点病例对照研究的偏倚及控制主要介绍的内容定义：选择患有特定疾病的人群作为病例组，和未患这种疾病的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种（些）可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究。暴露（Exposure）指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素、特征或状态即为暴露因素。暴露因素可以是机体的特征，也可以是体外的；可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获得的；可以是有害的，也可以是有益的（如：年龄、性别、BMI、血型、特殊职业暴露、环境污染、疾病家族史、某种基因型、吸烟、少食果蔬、高盐饮食、运动、平衡膳食。）是研究者所关心的任何因素（研究变量）。暴露（Exposure）–+暴露未暴露+–暴露未暴露病例对照病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料特点：1属于观察性研究方法（即研究者不给研究对象以任何干预，只是客观地收集对象的暴露情况）2设立对照3观察方向从“果”至“因”（即已知对象患病或未患病，再追溯其可能有关的原因）4一般不能确证暴露与疾病的因果关系历史与典型范例20世纪20年代：生殖因素与乳腺癌40-50年代：吸烟与肺癌（DollandHill）60年代：口服避孕药与心梗、静脉栓塞；孕妇服用反应停与婴儿先天畸形；月经棉条与经期中毒性休克综合征；早孕服用雌激素与少女阴道腺癌实例1.吸烟与肺癌的病例对照研究Doll与Hill于1948～1952年进行研究。从伦敦20所医院及其他几个地区选取确诊的肺癌1465例。每一病例按性别、年龄组、职业等配一个非肺癌对照。调查两者吸烟暴露情况。经分析：①肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组，差别显著；②肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（≥25支/日）显著多于对照组；③随着每日吸烟量的增加，肺癌预期死亡率升高；④肺癌病人开始吸烟的年龄较早，持续的年数较多。（年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系）研究背景研究步骤研究结果乙烯雌酚阴道腺癌1966-1969年Vincent纪念医院7例阴道癌患者，15-22岁女青年类型异常；年龄分布异常；时间、地区分布异常集中这些分布的差异（属于描述性流行病学范畴）提示了线索：该地区有某种/些因素与阴道腺癌异常发病有关。研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst在发现，1966～1969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁～22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁～22岁之间。Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例病人加上另一个医院的１例阴道腺癌患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照（选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。）调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查（设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查），经过统计学处理研究步骤母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史此次怀孕时使用过雌激素母亲哺乳此次怀孕时照射过x线病例号病例四个对照平均病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合计7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32平均26.129.3Χ2自由度为1①0.534.527.1623.222.350P0.500.050.010.000010.20(不显著②)(不显著)(不显著)(不显著)OR5.78.010.528.010.03.0注①用Pike与Morrow的配对对照Χ2检验公式。②配对t检验，=1.7岁xs表2阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差别母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P0.00001)母亲以前流产史(P0.01)此次怀孕阴道出血史(P0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗Herbst病例对照研究的结论：认为母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性（OR=28.0）根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。病例对照研究的设计与实施一、提出假设二、选择适宜的对照形式三、病例与对照的来源与选择四、样本含量的估计五、资料的收集与分析病例对照研究的类型（一）病例与对照不匹配（二）病例与对照匹配（一）病例与对照不匹配又称成组比较法，按与病例组可比的原则，根据样本的大小，选择一定数量的对照，数量不需成严格的比例关系，但对照的数量等于或多于病例（二）病例与对照匹配匹配或称配比(matching)，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配匹配法（matching）分类频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同匹配法注意事项慎重选择匹配因素可疑病因决不能作为匹配因素比例一般为1:1，也可以1:2，甚至1:3或1:4，最多不超过1:4匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过度（overmatching）”增加工作的难度匹配过头(overmatching)：把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。三病例与对照的选择基本原则代表性病例能代表总体的病例对照能代表产生病例的总体人群或源人群可比性两组主要特征方面无明显差异病例的选择1.要求诊断可靠，尽量使用金标准选择确诊的新病例2.来源总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例医院住院或门诊的病例3病例的类型：新发病例新近发生，回忆准确，首选现患病例回忆易受到影响，但数量多死亡病例误差大，极少利用病例对照研究的资料分析资料的整理资料的分析资料的整理原始资料的再核查资料的分组、归纳或编码、输入资料的分析描述性统计一般特征描述、均衡性检验推断性统计描述性统计1、描述研究对象的一般特征：研究对象人数及各种特征的构成、如性别、年龄、职业、疾病类型的分布等。2、均衡性检验：比较两组某些基本特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对照组是否有可比性。推断性统计（1）成组病例对照研究资料的分析（2）1:1配比病例对照研究（1）成组病例对照研究资料的分析成组病例对照研究资料整理格式暴露史或特征病例对照合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+da+b+c+d=N*检验病例组和对照组的暴露率是否有差异2=(ad-bc)2n(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)成组病例对照研究资料整理格式暴露史或特征病例对照合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+da+b+c+d=N病例组暴露率p1=a/a+c对照组暴露率p0=b/b+d*计算暴露与疾病的关联强度比值比(OR)OR(oddsratio):病例组与对照组的暴露与不暴露比值之比病例组的比值=a/a+cc/a+c=a/c对照组的比值=b/b+dd/b+d=b/dOR=a/cb/d=adbc*计算OR值的可信限95%CIORL,ORU=OR(1±u/√2)OR值的意义:OR=1,暴露与疾病无关联OR1,暴露使疾病危险性增加，危险因素OR1,暴露使疾病危险性减少，保护因素由于OR值是通过一组样本调查所得的点估计值，存在抽样误差。因此，应该估计其可信区间。OR在0.9～1.1，暴露与疾病无联系OR在0.6～0.8或1.2～1.6，有弱联系OR在0.4～0.5或1.7～2.5，有中度联系OR在0～0.3或≥2.6，有强联系。1.检验病例组和对照组暴露率有无差异2.计算比值比OR和OR的95％可信限吸烟与肺癌关系的病例对照研究结果吸烟史肺癌组对照组合计吸烟688(a)650(b)1338不吸烟21(c)59(d)80合计7097091418暴露比例97.0％91.7％例：2=(ad-bc)2n(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=19.13P0.001OR=a/cb/d=adbc=2.97（1.83，4.90）（2）1:1配比病例对照研究1:1配比病例对照研究资料整理格式对照病例合计有暴露史无暴露史对子数有暴露史aba+b无暴露史cdc+d合计a+cb+da+b+c+d=N病例组暴露率=a+c/N对照组暴露率=a+b/N◆◆观察结果病例对照＋＋－＋＋－－－◆对子数abcd*检验病例和对照暴露率有无差异2=(b-c)2b+c*计算暴露与疾病的关联强度比值比(OR)OR=Cb*计算OR的可信区间95%CIORL,ORU=OR(1±u/√2)1.检验病例和对照暴露率有无差异2=(b-c)2b+c2.计算比值比OR和OR的95％可信限OR=Cb胃幽门螺旋菌与胃癌关系的配对研究对照病例有螺旋菌无螺旋菌配对数有螺旋菌13(a)10(b)23无螺旋菌95(c)57(d)152配对数10867175病例组暴露率=61.7%对照组暴露率=13.1%=68.8P0.001=9.5例：（5.62，16.16）调整混杂因素的方法(分层分析)按可疑因素的特征分成不同的层次在每一层内分别分析疾病与暴露的联系比较分层前与分层后的差异(按cOR／ORi的大小)判断被分层的可疑因素是否存在混杂存在混杂调整另外：混杂因素作用的估计与分层分析（不要求掌握）病例对照研究的优缺点*除一般疾病外还适用于罕见疾病的研究*所需样本较少，容易组织*在一次调查中可同时调查多个因素与一种疾病的关