第20章 解热镇痛抗炎药

解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesicantiflammatorydrugs[目的要求]1．掌握本类药解热、镇痛、抗炎的作用特点及其与PG合成的关系。2．掌握阿司匹林的作用、用途及主要不良反应。3．掌握对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬以及尼美舒利的作用特点。4．熟悉甲芬那酸、双氯芬酸及吡罗昔康的作用及应用特点。5．了解抗痛风药的作用环节。[定义]解热镇痛抗炎药是一类化学结构不同，但都可抑制体内前列腺素（PG）合成，具有解热镇痛和消炎抗风湿作用的药物。由于其特殊抗炎作用，为了与糖皮质激素（甾体）抗炎药区别，又称为非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）由于阿司匹林是本类药物的典型代表药，故也成为“阿司匹林类药物”。[机理]抑制环加氧酶（cyclooxygenase,COX)，干扰体内前列腺素（PG）的生物合成。COXCOX-1COX-2参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能的调节诱导型，多种损伤因子和细胞因子可诱导其表达，参与发热、疼痛、炎症等病理过程。表1COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、PGE）自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图前列腺素（prostaglandin，PG）前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。[发热原理]体温调节中枢发热前列腺素PG中枢神经系统内热原中性粒细胞病原体产生、释放进入解热镇痛消炎药可以抑制中枢神经系统内PG合成酶，减少PG合成，而发挥解热镇痛消炎的作用。1．解热作用特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）发热是机体一种防御反应（巨噬细胞、白细胞吞噬活动增强，抗体生成增加等），且热型也是诊断疾病的重要依据，故对一般发热患者不必急于使用退烧药；但热度过高，可引起头痛、失眠，甚至惊厥，适当选用退烧药降体温是必要的，退烧是对症，应着重对因治疗。2．镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。3．抗炎作用PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。分类及代表性药物按化学结构的不同，可将解热镇痛消炎药分为四类：水杨酸类苯胺类吡唑酮类其它有机酸类阿司匹林水杨酸钠扑热息痛非那西丁保泰松吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔康阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）[药理作用及临床应用]1．解热镇痛及抗风湿常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。2．抗血栓形成小剂量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）机理：小剂量减少血栓素（TXA2）的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成3．其他最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。[不良反应]1．胃肠道反应最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐；饭后服用，将药片嚼碎可减轻，抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ）也可致恶心、呕吐。PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。2．凝血障碍本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（Vitk对抗）。1.肠溶衣剂型2.饭后服用3.同时服用抗酸药如碳酸钙，减轻对胃的刺激4.嚼碎服用3．过敏反应少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。4．水杨酸反应剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。5．瑞夷(Reye)综合征国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（paracetamol）[作用特点]1.为非那西丁的体内代谢产物，解热镇痛作用缓和持久2.几无消炎抗风湿作用。3.本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。保泰松（phenylbutazone）[作用特点]消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱，不良反应多，已少用。吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）[作用特点]1.本品1963年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。2.对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热能见效3.胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。布洛芬（ibuprofen）[作用特点]1.具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，临床较常用于治疗风湿性、类风湿性关节炎。2.布洛芬缓解胶囊——芬必得常用于镇痛3.口服吸收迅速，血药浓度在2小时可达峰值萘普生（naproxen）、酮洛芬（ketoprofen）与布洛芬同类药，其作用、用途均相似。吡罗昔康（piroxicam）美洛昔康（meloxicam）[作用特点]1.吡罗昔康对风湿性、类风湿性关节炎疗效与阿司匹林相同而不良反应较少，患者易耐受，血浆t1/2长（36-45h），用量小，每天服1次（20mg）。2.美洛昔康对COX-2具有选择性抑制作用，其抗炎作用强而副作用小，适应症与吡罗昔康同，用于治疗风湿性、类风湿性关节炎。尼美舒利(nimesulide)[作用特点]1.是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2的作用2.抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。保泰松扑热息痛阿司匹林吲哚美辛布洛芬吡罗昔康解热镇痛消炎药分为四类：水杨酸类苯胺类吡唑酮类其它有机酸类作用机理：抑制环加氧酶，干扰体内前列腺素（PG）的生物合成药理作用：解热镇痛及抗风湿、抗血栓形成不良反应：胃肠道反应、凝血障碍、过敏反应、水杨酸反应、瑞夷(Reye)综合征解热镇痛作用缓和持久，几无消炎抗风湿作用。具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用，治疗风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎、癌性发热及其他不易控制的发热有效，不良反应多。具有较好抗炎、解热、镇痛作用，胃肠道反应较轻，临床较常用于治疗风湿性、类风湿性关节炎对风湿性、类风湿性关节炎疗效与阿司匹林相同，不良反应较少思考题1.简述ＮSAIDS的药理作用及其机制2.阿司匹林为什么能防治心脑血管疾病3.何谓“阿司匹林哮喘”？应如何防治？4.可通过哪些途径减少ＮSAIDS的胃肠道反应