血液净化与药物

血液净化与药物肾脏易药物损伤原因血流丰富：每分钟流经肾脏血流占心搏量25%肾小球毛细血管内皮细胞，肾小管上皮细胞表面积很大：增加抗原抗体复合物沉积机会肾脏耗氧量大：肾小管分泌是主动转运过程肾髓质浓缩作用：肾小管液中药物浓度随小管液的浓缩升高肾脏易药物损伤原因肾有酸化功能,尿pH较低,一些药物易沉淀析出:氨甲碟呤、磺胺类肾内酶将药物降解为有肾毒性的产物:对乙酰氨基酚、非那西丁低蛋白血症，循环中游离型药物浓度增加:药物从肾脏的排泄量增加肾血流量不足的影响:一些药物极易引起肾血流动力学异常，如ACEI、NSAIDs、甘露醇、显影剂等药源性肾损机制肾缺血导致循环血容量减少和(或)肾血流量下降；直接肾毒性损伤肾小管上皮，通常与剂量及疗程相关，有诱因时一般剂量也可致病；肾小管梗阻：由药物代谢产物形成结晶成分所致；免疫反应I一Ⅳ型变态反应(I、Ⅲ型较常见)，药物抗原(包括其有效成分或代谢产物、赋形剂及杂质等)多为半抗原，与体内组织或蛋白结合成为全抗原而诱发免疫反应，多与药物剂量不相关血液净化对药物清除的影响因素血液净化对药物代谢的影响因素：药物的清除途径、药物分布容积、蛋白结合率、药物分子量及电荷、透析膜/滤膜的性质等药物的清除途径清除率：单位时间内药物或溶质从血浆中完全清除的量ClT=ClR+ClNR+ClEC(ClT代表药物的总清除率；ClR代表肾脏对药物的清除率；ClNR代表肾外器官对药物的清除率；ClEC代表体外对药物的清除率)。肾清除分数(%)＝ClR/ClT在正常情况下，如果特定药物主要经肾脏清除（肾清除百分比30%)时,肾衰患者在使用该药物时必须调整举例培氟沙星的肾清除占10％无需调整肝脏清除90％肾脏清除10％药物的分布容积药物分布容积(Vd)：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除于其血浆浓度Vd（L/Kg)=药物剂量（mg/Kg）/药物血浆浓度（mg/L）脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低Vd大（0.7L/Kg)血液净化对药物的清除少脂溶性高－分布容积高（0.7)－清除率低举例地高辛在组织中的含量以mg计，而在血浆中的浓度以ug计血液净化对其清除可忽略，也不需要调整剂量组织19克血浆1克分布容积＝药物剂量/血浆浓度血透清除效果差分布容积大半衰期半衰期：负荷量血清药物浓度减至一半所需的时间（0.693×Vd）／清除率取决于Vd和清除率：清除率不变,Vd越大,半衰期越长;清除率减低，半衰期延长分子量当药物以对流方式（血滤）转运时，药物分子量小于膜的截留量，与药物分子量大小无关当药物是以弥散方式(血透）转运时，分子量越小越容易清除大部分药物的分子量小于1500道尔顿，由于高通量膜的使用大大削弱了分子量对药物清除的影响铜玢膜和纤维素膜的膜孔径较小,不易通过大分子物质血液侧对流方式（血滤）血液侧弥散方式（血透）透析液置换液蛋白结合率与蛋白结合率高的药物不易被血液净化所清除一般情况下，只有游离状态的药物有药物活性，参与药物的代谢和分泌，才能被清除大多数抗生素有比较高的蛋白结合率(蛋白结合率80%)蛋白结合率血pH、高胆红素血症、游离脂肪酸浓度、药物与蛋白之间竞争性结合等因素均可影响药物与蛋白的结合严重低蛋白血症，药物游离增多，清除也增多腹膜炎，腹膜通透性增高，某些蛋白质可通过腹膜，与蛋白质结合的药物有可能一同被清除电荷临床所用透析器或血液滤器的血液侧吸附白蛋白等带负电荷的物质,可以明显延缓带正电荷物质的跨膜运动带负电荷的药物容易被清除,而带正电荷的药物则较难清除尽管庆大霉素与蛋白质结合率低，分布容积小、分子量不大，但由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留分子量、蛋白结合率与电荷如果一个小分子量药物，分布容积小，70％的蛋白结合率，那么大约有30％的游离药物在血液中，清除比较充分相反，一个药物即使只有10％的蛋白结合率却有很大的分布容积，尽管游离药物比率很大，也不易清除，因为药物主要存留在组织中，而不是在循环的血浆中分布容积蛋白结合率分子量筛选系数筛选系数（S）为超滤液中药物浓度/血浆浓度的比值，0代表药物完全不通过，1代表药物可自由通过S=2UF/(A+V)UF为超滤液中药物浓度；A为动脉端血浆药物浓度；V为静脉端血浆浓度透析膜/滤膜的性质膜的性能（表面积、膜通透性或孔径）是影响药物清除的主要因素膜的面积、孔径越大对药物的清除能力越强（聚砜膜＞聚丙烯腈＞醋酸纤维素）通过膜吸附清除的物质如β2－微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等，膜的表面积影响更为显著血流量、透析液流量及超滤量血流量、透析液流量的提高，水溶性和游离型药物的清除量将增加。选择较高通量的滤膜，增大跨膜压，提高超滤量也可有效增加中、大分子药物的清除但过多的超滤，使血细胞比容增大，反而使药物的弥散清除率降低CRRT模式CRRT模式是否影响药物清除主要取决于该药物是否主要通过肾脏和肾外途径清除主要通过肾脏清除的药物（如β-内酰胺类抗生素）,CVVHDF的清除效率往往高于CVVHCRRT模式CVVH和CVVHDF均明显增加头孢吡肟清除率,CVVHDF的清除率为总清除率的59%,明显高于CVVH（40%）CVVH和CVVHDF均可增加美罗培南的清除,但CVVH明显延长美罗培南t1/2，降低其清除率CVVH和CVVHDF均显著增加亚胺培南的清除率,分别占机体总清除率的25%和60%AntimicrobAgentsChemother,2005,49(6)CRRT模式CVVH和CVVHDF对非肾脏清除的药物（如喹诺酮类抗生素、部分抗真菌药物）影响都不大CRRT清除左氧氟沙星和环丙沙星仅占总清除率的25%~30%,CVVH和CVVHDF对此类药物的清除影响不大,CRRT时剂量不变JAntimicrobChemother,2007,60(5)血液灌流对药物的清除主要用于清除脂溶性药物、大分子药物及蛋白结合率高的药物血液灌流并不用作为肾替代治疗；只用于药物过量的治疗血液灌流对药物清除的影响因素：1）吸附剂对药物的亲和力2）血液流经吸附剂的速率3）药物从外周组织到血液达到平衡的速率前稀释与后稀释前稀释时药物清除率（mL/min）=超滤率（mL/min）×（1-蛋白结合率）后稀释时药物清除率（mL/min）=超滤率（mL/min）×（1-蛋白结合率）×血流量/（血流量+置换液流量）前稀释时药物清除效率优于后稀释PediatrCritCareMed，2004，5（3）影响因素可变性药物分子量500清除取决于血流量，透析液流量，透析器的表面积药物分子量大，清除取决于透析膜性质，透析器的表面积，超滤量影响药物清除的因素药物血液净化透析液分子量血流量流量电荷表面积溶质浓度脂或水溶性膜通透性PH值分布容积膜孔径温度蛋白结合位阻现象膜结合其他排泄途径小结1）正常情况下，肾清除百分比大于30%的药物应该考虑体外清除的临床意义；当30%时，肾衰竭后，药物要减量，血透后要适当加量2）分布容积达到0.7L/Kg的药物通过血透或血滤清除较少；肾衰竭＋血透或血滤时，药物维持减量，因为药物清除没法由血透或血滤清除。3）血浆蛋白结合率大于80％，表明大部分药物不能通过扩散或主动转运而被清除。肾衰竭＋血透或血滤时，药物维持减量药物调整方法（一）根据药物的整体清除来调整药物的剂量（最精确）给予药物的剂量=差异浓度×分布容积×体重（Kg）差异浓度=理想浓度（峰浓度）－现有浓度（谷浓度）例1：妥布霉素的负荷剂量Vd=0.23L/Kg,理想浓度=6mg/L,现有浓度=0mg/L负荷剂量=(6-0)×0.23×体重=1.4×体重例2：妥布霉素的维持剂量现有浓度=2mg/L维持剂量=(6-2)×0.23×体重=0.92×体重药物调整方法（一）无论肾功能衰竭还是CRRT时均无需调整药物负荷剂量药物的负荷剂量主要取决于药物的Vd,与肾脏清除能力、CRRT模式等关系不大药物调整方法(二)按照肾功能损害程度，粗略估计经肾排泄药物的用量肾功能Ccr（ml/min）40-6010-40＜10Scr（μmol/L）177177-884＞884Bun（mmol/L）7.17.7-21.4＞21.4药物用量正常量的75%-100%50%-75%25%-50%药物调整方法（三）减量法解释：=（药物半衰期=血肌酐值×3，正常人血肌酐值为1mg/dl）患者所药物剂量=正常人剂量×＝正常人剂量×＝正常人剂量/病人Scr（mg/dl）患者剂量正常人剂量药物正常半衰期患者血中药物半衰期药物正常半衰期患者血中药物半衰期1mg/dl×3病人Scr（mg/dl）×3适应药物：需要保持稳定血清浓度的药物优点：药物浓度稳定达到治疗浓度快缺点：易导致医源性不良反应减量法药物调整方法（四）延长间期法:病人用药间期=正常人用药间期×病人血肌酐值（mg/dl)举例：血肌酐为：442umol/L(5mg/dl)先锋霉素Ⅵ肾功能正常时用量：1.0～2.0gq6h应用减量法：0.2～0.4gq6h应用延长间期法：1.0～2.0gq30h适应药物治疗浓度范围广血浆半寿期长优点易达到治疗浓度便于计算延长间期法镇静药物清除率的影响20个肾衰竭接受CVVH治疗的危重患者，分别接受咪达唑仑（n=10）或劳拉西泮（n=10）连续输液，检测结果发现，CVVH不能有效地清除咪达唑仑和劳拉西泮AmJKidneyDis,2005,45(2)镇静药物清除率的影响CVVHD模式，咪达唑仑筛分系数0.006-0.26，半衰期7.6-22.8h咪达唑仑不能通过CVVHD有效去除,无需调整咪达唑仑的剂量JClinPharmacol,2001,41（9）ClinInfecDis,2005,41:1159AntibioticDosinginCriticallyIllAdultPatientsReceivingContinuousRenalReplacementTherapySepsisitselfincreasesthevolumeofdistributionextendsdrughalf-lifealterstheproteinbindingcapacityofmanyantimicrobialsCRRTmechanicalfactorsmayalsoaffectdrugclearancevancomycinamiddle–molecularweightantibioticpoorlyremovedbyintermittenthemodialysisremovedbyCRRTmaintenancedosingforpatientsreceivingCVVHvariesfrom500mgq24hto1500mgq48hForpatientsreceivingCVVHDorCVVHDF,maintenancedosageof1–1.5gq24h万古霉素代谢Methods:SeventeenadultsepticpatientswithacutekidneyinjurytreatedwithCVVHandvancomycinwereincluded.Allpatientsreceivedfirstdoseof1.0gintravenouslyfollowedby1.0g/12hifnotadjusted.Results:CRRTclearanceaccountedforaround50-60%ofthetotalclearanceofvancomycinfoundinapopulationwithnormalrenalfunction(0.97mL/min/kg).Vancomycinserumconcentrationsafterthefirstdosewerebelowtherequiredtargetof10mg/Lasearlyas6hin10patients.BiomedPapMe