76胺碘酮应用指南解读

可达龙®用科学挽救生命盐酸胺碘酮胺碘酮应用指南解读1.简史(1)胺碘酮(amiodaroneAM)于1962年在Belgium(Labqz1nc)合成(2)60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛(VasteseagerMetalActaCardiol,Belg.1967:22:483-500)(3)70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗(欧美、南非)(4)1985年美国FDA通过用于危及生命的VT/VF，也用于AF2.早期药理学和药代动力学的认识80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学(1)延长心肌细胞动作电位，包括旁道，具奎尼丁样作用(2)具－受体阻滞作用(3)抑制心肌收缩力低于其他AAD(4)除抑制SAN、AVN活性外，无其他电生理毒性(5)600mg/d，10天后摄取量与排量相等(6)脂肪、肌肉含量10－30倍于血浆量(7)血浓度与抗心律失常活性无相关性3.为何现在要制订应用指南(1)90年代后AM使用全球性增长到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24.1％其中欧洲占34.5％北美占32.8％拉丁美洲占73.8％亚洲国家占的比例较小(2)AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速(3)其有效性和安全性有了循证医学证据因此有必要规范它的使用方法、指征(ConnolSTCirculation1999:100:2025-2034)4.药动学特征(1)正确使用AM，必需了解它的药动学(1)脂溶性，口服吸收不完全(30%－50%)(2)被组织广泛摄取，但个体差别甚大(3)清除半衰期静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的T1/2)口服真正的清除半衰期60天以上药动学特征(2)(4)达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期(达数周以上)(5)600mg/d－1200mg/d口服负荷1－2周，不一定能见到预期治疗效果，不代表远期无效(6)负荷量越大，起效越快(7)血浓度测定并不能预示临床治疗效果药动学特征(3)(8)AM活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA)长期应用，DEA血浓度可超过母药(9)血浆浓度(AM)超过2.5mg/L，则毒性危险↑(10)室速、室上速远期治疗的最佳维持量200－400mg/d个别病例100mg/d也能有效(11)AM通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全，AM及EAD不能经透析排出5.AM急性电生理作用(动作电位1)(1)降低Vmax(2)表现浓度、频率、电压依赖(3)对静息膜电位无影响(4)对APD影响，分歧意见较多基本不影响QT间期(5)可抑制慢反应细胞活性AM急性电生理作用(离子通道2)(1)抑制INa0.1－7.3µM，IC503.6µM钠通道从失活状态恢复延迟使用依赖阻滞膜电位降低，INa抑制加强(电压依赖阻滞)(2)抑制ICa-L1－3µM失活态阻滞强于静息态使用依赖3H－Nitrendipine证明AM的IC50～0.25µM(竞争抑制)(3)抑制外向电流①AM10µM抑制Iks②AM也能抑制Ikr(5µM)③对Ito的抑制作用尚不清楚④AM10－20µM抑制Ik1的内向、外向成分分别14％(-120mV)、12％(-50mV)⑤抑制IK.Na0.1-10µM，IC501µM有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、快速心律失常⑥抑制IKAChIC50～2µM，有助于中止AFAM的急性电生理作用(特征3)(1)抑制内向INa、ICa-L呈电压、使用依赖抑制心肌细胞兴奋性(自律)和传导性(2)对Iks、Ikr、IKACh、IKNa都有抑制作用抑制Ik1的浓度较大抑制Ito的作用尚不清楚(3)急性AM对APD影响不定的原因AM对内向电流的抑制使APD缩短AM对外向电流抑制使APD延长AM浓度不同、实验动物不同、心肌组织不同、实验条件不同，对内向外向电流有区别6.AM慢性电生理作用(动作电位1)①对房、室、SAN、AVN、浦氏纤维的APD均延长，相应的REP也延长②慢性口服的I类作用有较大的分歧意见以Singh和Gallagher二组学者意见，对Vmax无影响以Mason等学者意见，Vmax表现使用抑制一般认为对Vmax无影响，在高组织浓度时Vmax轻度抑制(↓18%)③APD延长的频率依赖与其他III类药物不同AM表现APD延长，频率依赖呈“钟”形或随频率增加(0.1－3.3HZ)呈线性延长Ikr阻滞剂APD呈反转使用依赖AM慢性电生理作用(离子流2)AM80－100mg/kg/d7天－4周①ICa-L电流密度↓13－62％②Ikr电流密度↓61％③Iks电流密度↓45％④Ito电流密度↓23－44％⑤Ik1电流密度↓44％因此慢性AM作用突出表现APD延长AM慢性电生理作用(特征3)有似心脏甲减样反应APD延长Iks抑制心动过缓－受体密度↓心脏ATP酶活性↓Na/KATP酶活性↓7.AM慢性作用机制(1)长期服用AM者，Kv1.5的mRNA明显降低(↓41%)(2)Kv1.5通道的基因表达，受AM的慢性作用而下调(3)分子生物学研究表明，在AM的慢性作用下，Kv家族通道结构和功能已不同于原来的通道(4)AM的慢性作用在基因水平上修饰了钾通道表达(5)正常钾通道的表达需T3介导AM在细胞或亚细胞水平上拮抗了T3AM拮抗T3经下列三途径：①抑制T3、T4进入细胞内②抑制T4转成T3③抑制T3与核受体结合(7)实际上AM抑制了T3对钾通道基因的正常表达8.AM代谢产物DEA作用(1)长期应用AM，它的代谢产物DEA可在心肌积聚(2)AM对Vmax的慢性影响有较大的差别与AM和DEA在心脏积聚有关①高积聚(AM55－104µg/g，DEA56－66µg/g)，明显抑制Vmax和传导速度②低积聚(AM4－15µg/g，DEA1－3µg/g)可忽略I类作用(3)AM、DEA积聚高低反映了不同物种的药动学差别(4)据放射配体结合研究，DEA与钠通道结合能力与AM相似，但钙通道结合能力只及AM的1/10(5)DEA的急性灌注试验，不延长心室肌的APD延长，浦氏纤维的APD略有缩短，SAN活性有↓DEA的单次静注增宽QRS波，比AM强2.6倍可见在评价AM慢性作用时，还有DEA参与，增加了复杂性9.哪些心律失常病人适合选用AM(1)危及生命的室性心律失常(FDA批准)①此类心律失常指室颤(VF)和血液动力学不稳定室速(VT)②尤其适用于：ⅰ.急性或陈旧性心肌梗死者ⅱ.左室功能不全或慢性充血性心衰者ⅲ.心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者ⅳ.植入ICD频发电击者(2)房颤复律或维持窦律(未经FDA批准)，但共识为适应证，用于：①器质性心脏病AF②尤其心梗、心衰阵发性AF③既往史无器质性心脏病，但AF其他药物不能控制或不能耐受(3)非持续性室速或频发室早者，限用于：①左心功能不全，EF0.35②心肌梗死，多形性室早③单用－受体阻滞剂不能控制者10.什么情况需静注AM?(1)静注足量AM，可在30min内发挥抗心律失常作用(2)血液动力学稳定的宽QRS波心速，尤其MI后(3)无脉搏VT或室颤，抵抗电击者(4)急性AF48h内复律，静脉负荷后口服AM，有利于转复或维持窦律(5)急性AF，不能控制心室率者(6)心肺复苏中替代利多卡因11.AM静脉用法(1)为在短期内获得疗效，必需采用静脉给药(2)推荐静脉用法150mg/10min静注，1mg/min静滴6h，以后0.5mg/min静滴。心律失常复发者，追加150mg/次，24h内追加不超过6－8次(3)负荷量2000mg/d者，低血压多见(4)通常静脉用药维持3－4天，不能口服者也有维持3－6周(5)药液浓度2mg/ml(5%葡萄糖液)者宜选用大静脉，以免发生静脉炎(发生率3%)12.如何从静脉过度到口服(1)按指南应用720mg/d二周者改口服200mg/d720mg/d1周者改口服400mg/d二周后200mg/d720mg/d1周者改口服600mg/d二周后200mg/d(2)口服生物利用度30～50％、静脉生物利用度70％因此静脉负荷比口服负荷有效(3)长期口服AM者，有心律失常复发，也可静脉再负荷(监测QT不延长者提示心肌内积蓄量不足)13.AM转复AF(1)转复48h内AF①先给静脉负荷150－300mg静注，20mg/kg24h静滴②600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持窦律③有效转复律可达55％－95％(2)超过48hAF转复①华发令抗凝，INR2.0－3.0②600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持③不能转复者电复律14.AMI中AM的应用(1)持续性单形性VT，不伴心绞痛、肺水肿、低血压AM150mgiv/10min(或5mg/kg)，10－15min可重复150mg，随后1mg/min6h静滴(360mg)，0.5mg/min静滴18h(540mg)，24h控制在2.2克以内(I、B)(2)持续性AF/AFL伴血液动力学障碍或进行性缺血表现电复律不能转复电复律后AF/AFL复发AM按以上剂量静注后口服(I、C)15.心衰中AM的应用(1)器质性心脏病，尤其左心功能不全，有过VT/VF者①无条件植入ICD，应用AM作二级预防②推荐应用AM理由：ⅰ.2年内减少心律失常事件60％ⅱ.负性肌力作用最小ⅲ.促心律失常发生率最低ⅳ.按经验应用AM，优于其他电生理指导下应用AAD(2)心衰SCD一级预防(SCD－HeFT)①应选ICD②AM不能降低猝死率，也不增加死亡率(3)心衰心律失常机制①HF者室律失常常见，死于SCD占50％左右②HF者Ito、Ikr、Iks、ICa-L降低，复极时间延长③HF者Na/Ca交换活性↑，Ik1↓，－受体反应↑，三者促成DAD④DAD触发活性构成HFVT/VF的主要机制，AM治疗有利于抑制DAD活性16.室性心律失常AM应用(1)室速易复发者，或VF未植入ICD者，需用AM防治(2)AM起始800－1600mg/d分次到总负荷10克(3)长期应用200－300mg/d维持(4)高危者可与－阻滞剂合用17.AM在AAD中特殊地位(1)AM延长复极时间，但不同于其他III类药物即使QT显著延长，几乎不发生TdP使用不需监测QT间期(2)在快速心率时表现钠通道阻滞，但无I类药物的促心律失常作用(3)具－受体阻滞，但没有－受体阻滞的不良反应，－受体阻滞相对较弱(4)有钙通道阻滞，但不带负性肌力作用，能用于心衰(5)按经验给药，无需电生理试验或Holter指导18.AM应用绝对禁忌症(1)甲亢(2)肝硬化或其他严重肝脏疾病(3)弥漫性肺纤维化(4)以前应用过有严重不良反应19.不良反应－肺毒性(1)(1)最严重的毒性反应，300mg/d，年发生率1%(2)表现咳嗽、气短、肺间质纤维浸润，肺弥散功能↓(3)停药，有的病例可用皮质醇(4)多数病例可逆不良反应－甲状腺毒性(2)(1)最常见，长期服药者10％，甲减比甲亢多2－4倍治疗第一年甲减6％、甲亢0.9％200mg/片内含碘74.4mg(2)甲减诊断T4↑、rT3↑、T3↓、TSH↑甲亢诊断T3↑、TSH↓，沿海地区较内地少(3)甲亢停AM，甲减可不停AM，用甲状腺素替代(4)停AM2-3个月，甲状腺功能可恢复+临床症状不良反应－肝毒性(3)(1)转氨酶(AST)升高，年发生率0.6％(2)很少有自觉症状，每6个月查一次肝功能(3)AST高出正常3倍应停药，除非有危及生命的心律失常不良反应－神经毒性(4)(1)表现：共济失调、感觉异常、震颤，外周N疾病所致(2)剂量降低时减轻(3)年发生率0.3％(4)视神经病变，视神经炎可致失明，期间关系还不清楚，应停药不良反应－皮肤毒性(5)(1)日光过敏性皮炎常见，应免日晒(2)皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围20.心脏不良反应(1)TdP：有报告在极度QT间期延长时，TdP发生率0.5%但有二个大型临床报告，无TdP的发生AM服用过程中发生TdP，要检查诱因(2)心衰者都能接受AM治疗，仅有个别报告静注抑制左室收缩功能(3)引起严重心动过缓，需起搏治疗不多，