糖皮质激素在风湿疾病中的合理应用

糖皮质激素在风湿性疾病中的应用JiangsuProvinceHospitalDepartmentofRheumatology张缪佳活动背景糖皮质激素临床使用的发展糖皮质激素临床使用的现状和问题有关CHANGE活动ThomasAddison确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果1855年第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市1935年糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效1948年糖皮质激素抗炎免疫抑制由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素糖皮质激素临床使用的发展糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)的临床应用史1935年E.Kendall得到小牛GCs结晶1946年美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成了可的松(Cortisone)1948年GCs开始用于临床(Addison’s病，MayoClinic)1950年Kendall获诺贝尔奖1956年合成的糖皮质激素达7000种之多临床上缺少有关糖皮质激素使用的权威指南使用过于保守与滥用现象并存各个科室间缺乏有关激素使用的交流临床应用中过分依赖于经验地域之间，不同级别医院之间也存在着在认识上和临床实践中的巨大差异糖皮质激素临床使用的现状和问题CHANGE是规范糖皮质激素使用的继续医学教育（CME）活动中文名：中国全国糖皮质激素教育活动英文名：ChinaNationalGlucocorticoidEducation”缩写：CHANGE,意为“改变”inCHANGECHANGEationalducationlucocorticoid在中华医学会内科学分会倡议和组织下“ＣＨＡＮＧＥ”活动在全国范围内全面展开CHANGE活动目标了解激素的作用原理，适应与禁忌症了解常见疾病激素的用法、用量了解激素常见的不良反应及其处理了解不同激素的区别以内科医生为主的医师CHANGE活动的目标人群从而改变临床激素使用不规范的现状CHANGE活动的核心要旨CHANGE活动组织各级医院各个级别的内科及相关学科医生，尤其是中低年资的内科医师活动将从大城市开始，随着项目的深入，逐步向基层医院推进。CHANGE活动覆盖在项目前期立项、课件准备完成后，考虑安排至少一次讲者培训（TTT，Train-The-Trainer），至少15场大课堂授课，以及大量的基于医院、科室的小规模会议。CHANGE活动形式由中华医学会内科分会牵头主办，辉瑞公司协办辉瑞公司将提供活动的费用参会医生主要由学会邀请，辉瑞公司同时协助邀请。CHANGE活动总览CHANGE项目核心专家组成员组长：沈悌顾问：王海燕专家组成员：曾小峰刘又宁曾正陪赵明辉施光峰厉有名李大魁江滨授课内容A糖皮质激素的药理学基础、作用原理、适应征与禁忌症B糖皮质激素应用中常见的药物不良反应及对策C不同糖皮质激素的不同剂型和特点D各专科的应用1．糖皮质激素在感染疾病中的合理应用2．糖皮质激素在呼吸系统疾病中的合理应用3．糖皮质激素在风湿免疫系统疾病中的合理应用4．糖皮质激素在肾脏疾病中的合理应用5.糖皮质激素在消化疾病中的合理应用6．糖皮质激素在内分泌疾病中的合理应用7．糖皮质激素在其他内科疾病中（血液）的合理应用CHANGE网络教育中心肾上腺-组织结构肾上腺皮质由外向内可分为：球状带（合成盐皮质激素）束状带（合成糖皮质激素）网状带（合成性激素）球状带束状带网状带髓质皮质肾上腺皮质激素的基本原料为胆固醇：主要来自血液。由于肾上腺皮质各层细胞内存在的酶系不同，因此合成的皮质激素也不相同糖皮质激素的调节GCs的分泌通过下丘脑（CRH）脑垂体（ACTH）肾上腺皮质(HPA轴)的调节。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。肾上腺皮质激素分类按激素来源分类天然肾上腺糖皮质激素氢化可的松（皮质醇、可的松）人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素醋酸可的松(cortisoneacetate)可的松(cortisone,考的松,皮质素)醋酸泼尼松(prednisoneacetate,强的松)泼尼松龙(prednisolone,强的松龙,氢化泼尼松)甲基泼尼松龙(methylprednisolone,甲基强的松龙,甲强龙)曲安西龙(triamcinolone,去炎松)曲安奈德(triamcinoloneacetonide,曲安缩松)地塞米松(dexamethasone,氟美松)倍他米松(betamethasone)帕拉米松(paramethasone)氟西奈德(fluocinoloneacetonide,氟轻松,肤轻松)等与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍糖皮质激素的生理效应糖代谢蛋白质代谢脂肪代谢水盐代谢对钙的影响糖皮质激素的生理效应-糖代谢糖代谢—能促进糖原异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而使血糖升高，因而得名糖皮质激素。同时，可使肝糖原、肌糖原合成增加。外周组织对葡萄糖的摄取和利用糖原异生血糖升高糖耐量降低肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反应使肝外组织蛋白质分解代谢加强，蛋白质合成抑制，血清中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成负氮平衡。大量长期应用会造成生长缓慢、肌肉消瘦、创伤难愈、皮肤变薄等。糖皮质激素的生理效应-蛋白质代谢蛋白质分解代谢同化作用负氮平衡糖皮质激素抑制蛋白合成的作用多出现在长期大量应用时，在儿童及创伤病人表现得尤为明显，能使生长发育延迟、肌萎缩、骨质疏松和伤口愈合不良。—大剂量长期应用会升高血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，分解的脂肪重新分布在脸、上胸、颈背、腹及臀部，形成水牛背、满月脸的向心性肥胖。糖皮质激素的生理效应-脂肪代谢有较弱的盐皮质激素样作用，长期大量应用通过作用于盐皮质激素受体，显示保钠排钾作用。合成的激素该作用很弱。在继发性醛固酮增多症时，糖皮质激素有抗醛固酮和拮抗抗利尿激素的作用，显示排钠利尿的功效。糖皮质激素的生理效应-水盐代谢低血钙维生素D3的转化小肠对钙的吸收肾小管对钙的再吸收尿钙排泄维生素D2必须转化为1,25-二羟维生D3才能促进肠对钙的吸收糖皮质激素糖皮质激素的生理效应-对钙的影响糖皮质激素的药理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用疾病的炎症介质糖皮质激素的作用胞浆中的激素受体（cGR）介导GC-GR复合物调节基因转录——经典途径GC-GR复合物介导的非基因作用细胞膜受体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素和低亲和力受体糖皮质激素的作用机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRENF-κB、AP-1+GRE激素反应靶基因X•细胞因子•诱导型一氧化氮合成酶•环氧酶－2(COX-2)•磷脂酶A2•NK2-受体•内皮素-1•粘附分子•脂皮素-1•-受体•内核酶•中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素反应分子抗炎作用-机制皮质类固醇皮质类固醇皮质类固醇受体皮质类固醇受体皮质类固醇基因炎症因子表达下降炎症因子表达下降细胞核细胞核细胞膜细胞膜基因基因(DNA)(DNA)抗炎分子表达增加抗炎分子表达增加（脂皮素（脂皮素11））APAP=ActivedProtein激活蛋白皮质类固醇的作用机理糖皮质激素作为抗炎药物下调促炎因子：IL-1β、IL-1α淋巴毒素βIL-8IFN-α、IFN-βMcp2~4……….上调抑制促炎因子：TGF-βIL-10、IL-10RIL-1RⅡ抑制炎症糖皮质激素——免疫抑制抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应……GC-GR复合物介导的非基因作用与HSP90等胞浆蛋白结合快速抑制内皮NO合酶（eNOS）细胞膜受体(mGR)介导的生化效应类风湿关节炎活动期患者的单核细胞上，mGR阳性率也明显高于正常人，推测mGR可能与机体的炎性反应及某些自身免疫性疾病的发病有关。mGR通过第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介导的信号转导通路。FrankButtgereit研究小组于1998年提出了一项新的假说认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为：大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持这个假说已为许多后续研究所证实Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions.Steriodtreatmentofrheumaticdiseasesrevisted.ArthritisRheum1998;41:761-7大剂量GC快速起效的生化效应生理及应激浓度GC的作用由GRH介导(GRH的Kd为10-810-9M)病理情况下(如创伤、休克、多脏器功能衰竭等危重病人)GRH减少，靶细胞对GC反应性降低。但临床大剂量GC冲击治疗往往有效GR严重减少降至低于正常一半时，须通过GRL才能满足机体的需要，血浆GC应达到10-6mol/L数量级，因此须给予大剂量GC大剂量糖皮质激素和低亲和力受体•当TA浓度100nmol/L时，特异结合有饱和趋势；当TA浓度100nmol/L时，特异结合又有显著增加•Scatchard图呈上凹曲线，可分解为高、低亲合力两类结合部位大鼠肝胞液存在低亲和力糖皮质激素结合位点肾上腺糖皮质激素类药物适应证利用激素的抗炎、免疫抑制作用治疗多种疾病自身免疫性疾病系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力等疾病的最基本治疗自身免疫相关性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺间质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病和淀粉样变等疾病过敏性疾病急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、花粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等肾上腺糖皮质激素类药物适应证器官移植排异反应异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗严重感染或炎性反应严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助治疗病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时，都要注意严格掌握适应证肾上腺糖皮质激素类药物适应证预防某些炎性反应后遗症早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等抗休克广泛用于各种类型的休克，尤其是感染性休克，可补充性应用肾上腺糖皮质激素类药物治疗血液系统疾病特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性贫血、粒细胞减少症等作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病肾上腺糖皮质激素类药物适应证内分泌性疾病补充或替代治疗治疗原发性或继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症生理剂量氢化可的松或可的松作替代或补充治疗增加剂量可作为肾上腺皮质功能减退症的危象治疗治疗合成肾上腺糖皮质激素所需酶系缺陷而致的疾病各型先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶、17-羟化酶、11-羟化酶缺陷肾上腺糖皮质激素类药物适应证内分泌性疾病诊断试验用药大、小剂量地塞米松抑制试验用于库欣综合征(皮质醇增多症)的诊断、病因诊断和鉴别诊断地塞米松-醛固酮抑制试验：用于糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症的鉴别诊断甲状腺疾病治疗甲状腺危象、严重的Graves’眼病、亚急性非化脓性甲状腺炎高