常见下气道感染的抗生素治疗进展

常见下气道感染的抗生素治疗进展本文编译自近期的ExpertOpin.Pharmacother杂志，文章原作者为来自希腊雅典市Sotiria医院呼吸六科的LiapikouAdamantia医生等。摘要简介：细菌感染作为一个病原学因素，在慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）、非囊性纤维化（CF）性支气管扩张症的急性加重发作过程中，扮演了重要的角色。但与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者相比较，其在急性支气管炎和哮喘急性加重发病过程中的作用，还没有得到很好地定义。本综述文章将详细讨论临床常见急性呼吸道感染的临床特征、病原菌，及其治疗的现状与进展。涵盖范围：本文涵盖了从2000年到2014年期间，以任何语言发表的、与“下呼吸道感染”相关的医学文献。并通过PubMed，MEDLINE和ClinicalTrial.gov.等数据库的检索系统，对相关文献进行了检索和评估。所使用的检索条件为“COPD急性加重”，“支气管扩张”，“大环内酯类”，和“吸入抗生素”。专家观点：考虑到几乎一半的AECOPD是由细菌引起的，推荐对严重急性加重发作或存在严重基础疾病的COPD患者，采用抗菌药物治疗。大环内酯类药物的长期预防性应用，对此类患者似乎是有益的。这对那些存在支气管扩张症、和慢性气道黏液分泌过多的患者尤其如此。在耐药菌所致非CF性支气管扩张症患者慢性呼吸道感染的治疗方面，雾化吸入抗生素可能是有价值的。目前的雾化吸入抗生素治疗，通常被用作患者全身抗菌治疗的辅助措施。本文对最近的相关研究数据进行了评估，并论证了该疗法的潜在价值。1.引言全球疾病负担研究发现，呼吸道感染至今仍然是全球范围内，成人和儿童发病与死亡的前十大原因之一；而且有多种危险因素都能增加这类疾病的发生。下呼吸道的感染（LRTI）可分为累及气道的感染（引起支气管炎），和累及肺实质的感染（引起肺炎）两大类。而有关肺炎的治疗将不包括在本综述的讨论范围之内。本文中所说的LRTI主要包括急性支气管炎，AECOPD，支气管扩张症和哮喘等。而这些疾病的严重程度可以有很大的差异。在那些其它方面健康的患者中，其可能仅表现为一种轻微且短暂的疾病发作；而在另一些患者中，其有可能成为一种危及患者生命的严重疾病。目前，社区获得性呼吸道感染，仍然是相关人员处方抗生素治疗的主要原因。据称，约90%的抗菌素消费是发生于此类患者之中。AECOPD与非囊性纤维化（CF）性支气管扩张症的抗生素治疗，主要是基于以下因素所进行的一种经验性治疗。这些因素包括：患者急性加重发作的严重程度、既往的肺部疾病史（如急性加重发作的次数，微生物的定植等）、已公布的相关治疗指南及细菌耐药模式等。而这些因素，也决定了其第一线或第二线抗生素该如何选择。采用小剂量的大环内酯类抗生素进行维持治疗，如红霉素和阿奇霉素等，可为以下几种慢性中性粒细胞性炎性气道疾病，提供额外的临床效益。这些疾病包括CF、弥漫性泛细支气管炎、非CF性支气管扩张症，以及易于出现AECOPD发作的COPD等。本文综述了急性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、非CF性支气管扩张、支气管哮喘等急、慢性气道疾病，在抗菌药物治疗过程中的关键问题；并重点讨论了那些有可能改变未来几年医学实践的新近研究。2.LRTI的药物治疗2.1急性支气管炎急性支气管炎是发生于无潜在肺疾病的成人和儿童大气道内的炎症。欧洲呼吸学会（ERS）对其的定义为：一种伴有咳嗽、咳痰或无痰，以及下呼吸道感染症状和临床表现（如多痰，喘息，呼吸困难，胸部不适等）的急性疾病。其临床特征包括头痛，肌肉疼痛和周身不适等。急性支气管炎是初级保健医生和急诊科医生最常诊断的一种疾病；每年有近5%的成年人会受到该病的侵袭。而与夏季和春季相比较，其在冬季和秋季具有更高的发病率。2.1.1微生物学呼吸道病毒感染似乎是急性支气管炎最常见的原因；然而，由于病毒培养及其血清学检测，没有在临床上常规开展，所以，此类患者的生物学病因在临床实践中很少被确定。在一些大的病例系列中，那些从急性支气管炎患者中分离出来的病毒有很多。这些病毒被分离出来的频率，从高到低依次为甲型流感病毒和乙型流感病毒，副流感病毒，呼吸道合胞病毒（RSV），冠状病毒，腺病毒，以及鼻病毒（RV）等。此外，人类偏肺病毒也被确定为急性支气管炎的病原体之一。而上述特定病毒的在患者发病过程中所起的作用，则会随着以下多种因素的有无而变化。其中包括：当时有无相关病毒的流行、发病的季节，当地人口流感疫苗的接种状况等。急性支气管炎的细菌性病因，包括流感嗜血杆菌，肺炎链球菌和卡他布拉汉氏菌等。卡他莫拉菌支气管炎在吸烟者中较常见，其发病多与患者的防御机能受损相关。肺炎支原体、肺炎衣原体和百日咳杆菌等是急性支气管炎较少见的病原体；其在成人急性支气管炎患者中的培养分离率约为5%~10%。但在那些咳嗽病程较长的患者中，这些细菌的培养分离率则可高达20%。尽管在最近的一项前瞻性研究中，百日咳杆菌在急性支气管炎病原菌的组成中只占到了1%~6%。但也有一些数据表明，在那些咳嗽持续时间≥6天的急性支气管炎患者中，可能有13%~32%的感染是由百日咳杆菌所引起。2.1.2治疗急性支气管炎的治疗可分为两类：对症治疗和抗生素治疗。其中，支持治疗，解热，镇痛，适当补充水分，以及帮助患者咳出其粘痰等对症治疗，对于急性支气管炎患者，可能是必需的。但初级卫生保健机构中的工作人员，不应为急性LRTI患者处方镇咳药，祛痰药，抗组胺药，吸入性糖皮质激素，以及支气管扩张剂等。通常，止咳药对此类患者只是偶尔有用。此外，也不推荐此类患者常规吸入支气管扩张剂或粘液溶解剂等。而对于其他方面正常，且无细菌感染证据的急性支气管炎患者，则不应该为其处方抗菌药物。但正如最近在美国进行的一项研究所示，在目前的临床实践中，有91%的急性支气管炎患者被处方了抗生素治疗。在另一项针对3000多例成人LRTI的研究中，Butler等发现，与无脓痰的患者相比较，那些有脓性痰患者被处方使用抗生素的频率，要高出3.2倍；然而，无论患者痰液的颜色如何，这种抗生素治疗，并没有给受试者带来症状方面的任何改善。根据GRACE研究的数据，在这项包括了分布在12个欧洲国家内的16个网络中心的随机临床试验中，2061例大于18岁的患者被随机分组，并分别接受了阿莫西林（1克，每日三次）或安慰剂治疗。结果显示，无论是患者中、重度症状的持续时间，还是其平均的症状严重程度，在治疗后的2组受试者之间，均无显著性差异。尽管不推荐为一般的急性支气管炎患者使用抗生素治疗，但当患者存在下述情况时，可能就需要考虑这一选项。这些情况包括：①年龄65岁，且存在合并症的患者，如合并心力衰竭，肾功能衰竭，肝功能衰竭，糖尿病，严重的神经系统疾病等；②免疫功能低下的患者；③怀疑存在某种具体致病菌感染的患者。当怀疑患者为百日咳时，美国胸科医师学会（ACCP）指南和美国疾病控制和预防中心指南，都推荐将大环内酯类药物作为其抗百日咳杆菌的一线治疗。一项包括了11个试验的Cochrane系统评价研究表明：在根除患者鼻咽部的百日咳杆菌方面，短期抗菌素治疗（阿奇霉素，连用3~5天；克拉霉素或红霉素，连用7天）与长期抗菌素治疗（红霉素，连用10~14天），具有同样的疗效；而且短期疗法的副作用更少。其中，最好的治疗方案是选用阿奇霉素治疗，其用法为，10毫克/公斤/天，疗程3天。对于那些怀疑为病毒感染所致的急性支气管炎患者而言，抗流感药物治疗，如神经氨酸酶抑制剂（包括奥司他韦和扎那米韦），可使其症状持续时间减少近1天，并能使患者更早地恢复其正常的活动（提前0.5天）。与那些不确定有可治疗的病原体感染的患者相比较，抗菌治疗对于那些明确有此类病原体感染的患者可能更有益。2.2COPD急性加重期的治疗COPD的慢性、进行性病程，常常会因为患者的AECOPD发作而加剧；而AECOPD发作也是COPD患者最常见的住院和死亡原因。AECOPD的定义为：患者的基线临床状况发生了超出其日常波动范围的急性变化。患者常表现为呼吸困难加重，脓痰增多，或这些症状的组合出现；并需要对其日常的药物治疗加以调整。大约70%的COPD急性加重是由患者的呼吸道感染所引起。其中由细菌、病毒，和非典型细菌感染引起者所占的比例，分别为40%~60%、约30%，和5%~10%。在COPD急性加重患者气道分泌物中最常检出的病毒为鼻病毒，流感病毒，呼吸道合胞病毒，副流感病毒和腺病毒等。病毒感染可能促进继发的细菌感染，并可能增加那些已经定植于下呼吸道的细菌的数量。此外，虽然病毒感染可能是自限性的，但其所继发的细菌感染，可能会延长患者COPD加重发作的持续时间。现已证实，高达25%的稳定期COPD患者气道内存在细菌定植，其定植菌主要包括流感嗜血杆菌，肺炎链球菌和卡他莫拉菌等。而细菌定植风险的增加，则与患者较低的第一秒用力呼气容积（FEV1）百分比，和吸烟的持久性相关。目前，已经明确与COPD急性加重发作相关的病原菌是不可分型的流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，卡他莫拉菌和铜绿假单胞菌等。其中，不可分型的流感嗜血杆菌，是此类患者最常见、且已被很好研究过的病原体。而且，已有研究显示，在疑似该病原菌感染患者中所取得的该菌新菌株，也与患者的AECOPD发作相关。此外，也有观察显示，根据患者FEV1测定所确定的肺功能受损程度，也会对导致其病情加重的微生物种类产生影响。例如，在肺功能轻度受损的患者中，其致病菌以肺炎链球菌占主导地位；而在那些有更大肺功能损害的患者中，随着其肺功能的恶化，流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌成为其致病菌的比例也会更高。而对于那些气道阻塞程度加重和急性加重频繁发作的患者而言，导致其AECOPD发作的微生物往往会更加复杂，并常以肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌感染占主导地位。关键信息●呼吸道病毒感染似乎是急性支气管炎最常见的病因；所以，不应给急性支气管炎患者处方抗菌药物。●对于AECOPD患者和支气管扩张急性加重的患者而言，应首先对其疾病的严重程度，及其急性加重发作的严重程度进行评估，并决定其是应该在社区内治疗，还是需要住院治疗。●对于那些病情严重，或虽然经过适当的药物和非药物治疗，但仍有频繁的急性加重发作，或频繁住院需求的COPD患者，可以考虑选用大环内酯类药物长期治疗。●对于存在下列情况的非CF性支气管扩张症患者，推荐对其进行长期的抗生素治疗（口服或吸入）。这些情况包括：每年有三次或三次以上的反复急性加重发作；或气道内存在慢性的假单胞菌（特别是耐药菌株）定植。此外，对于那些频繁使用抗生素治疗，且更容易发生耐药性病原菌感染的COPD患者而言，要为其进行经验性的抗生素选择，是很具有挑战性的。而在一项针对COPD伴社区获得性肺炎住院患者的研究中，研究者观察到有更多的此类感染是由铜绿假单胞菌所引起。2.2.1AECOPD的治疗采用适当的抗生素治疗，能显著降低AECOPD患者的细菌负荷（通常能根除敏感菌）；并减少其临床治疗失败和进展为更严重的感染（如肺炎）的风险。欧洲的LRTI指南，推荐对所有符合以下三个症状标准的COPD急性加重患者使用抗生素治疗。而这三个症状标准分别为：呼吸困难加重，痰量增多，以及出现脓痰等。此外，有以下情况的患者也应考虑选用抗生素治疗，如重度COPD患者所出现的急性加重发作；以及那些需要有创或无创机械通气的急性加重发作等。由Anthonisen等进行的研究，是显示抗生素治疗对AECOPD患者具有有益作用的一项最重要的研究。在该研究中，研究者根据临床症状（呼吸困难增加，痰量增多和出现脓痰），将受试者分为了以下3类。其中，I类患者同时符合所有上述三种症状标准；II类患者只符合上述两种症状标准；Ⅲ类患者则只符合其中一种症状标准。而最近的一些研究也已显示出了脓痰和细菌存在之间的明确关系。针对有限几个可用的随机安慰剂对照研究的一项综述分析表明，抗生素治疗可使AECOPD住院患者的短期死亡风险、治疗失败率，以及脓痰出现率等，分别减少77%、53%、和44%。此外，一项包括了84621例AECOPD住院患者的回顾性队列研究发现，早期抗生素应用（急性加重发作的前2天）与受试者预后的改