甲状腺激素及抗甲状腺药

甲状腺激素和抗甲状腺药THRYOIDHORMONESANDANTITHROIDDRUGS范天黎郑州大学基础医学院药理学教研室概述甲状腺主要由甲状腺泡构成，是人体内最大的内分泌腺中国-公元前七世纪有记载，称为瘿病；-隋朝名医巢元方指出瘿病发病和水土地理环境密切相关；-晋代名医首先提出用含碘量高的昆布和海藻治疗甲状腺肿。-初步印象：瘿是体内缺碘所致。-公元前3世纪有人试用割瘿探索手术治疗。历史国外-1656年由Wharton命名为甲状腺。-1785年Parry描述甲亢临床表现；-1835年将甲亢命名为Graves’disease-Gull描述甲低，目前称为Gull’sdisease.-1891年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿，-1914年Kendall提得结晶化的甲状腺素（T4）-1926年Harington证明了T4的分子结构，-1952年Gross及Pitt-Rivers报道了活性更强的T3。Kendall甲状腺分泌合成的激素-甲状腺素（T4）-三碘甲腺原氨酸（T3）-降钙素（calcitonin)甲状腺疾病发病率高-甲状腺大小和形状改变；-甲状腺分泌激素发生改变。甲状腺结节单纯性甲状腺肿药物及分类硫脲类碘及碘化合物放射性碘β受体阻断药甲状腺激素、促甲状腺激素抗甲状腺药第一节甲状腺激素甲状腺激素是维持机体正常代谢促进生长发育所必须的激素甲状腺激素由甲状腺球蛋白(TG)的酪氨酸残基经碘化、耦联而成。包括甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）5'3'HOIICH2CHCOOHO53IINH2构效关系环Ⅰ3位和5位的碘参与受体的结合。（Ⅰ环）（Ⅱ环）甲状腺素（T4）5'3'HOICH2CHCOOHO53IINH2三碘甲状腺原氨酸（T3）5'3'HOIICH2CHCOOHO53INH2反式三碘甲状腺原氨酸（rT3）环Ⅱ5位上碘妨碍受体结合，使活性降低。该位脱碘使T4在外周组织变为T3，故T3作用强于T4环Ⅰ5位脱碘可变为无活性的反向T3甲状腺激素合成、贮存、分泌和调节1.碘的摄取人每天从食物和水中大约摄取100~200ug碘，约1/3进入甲状腺，甲状腺含碘总量800ug，占全身碘量90%。临床上常用摄取放射性碘的能力来检查与判断甲状腺的功能状态。图1Na+-I-同向转运体及甲状腺滤泡细胞碘转运示意图甲状腺滤泡细胞从血中摄取碘（I-）的过程，是通过“碘泵”的主动转运过程。碘泵I-（滤泡上皮细胞）血I-2.碘的活化与酪氨酸碘化I-碘活化过氧化物酶I2，I++酪氨酸碘化TGMITDIT活性碘主要与甲状腺球蛋白上的酪氨酸残基结合，残基上的H可被I原子取代或碘化，即碘化过程如果抑制酪氨酸碘化，T3、T4合成受阻。所以临床上可治疗甲亢：硫脲类，碘及碘化物。一硫脲类一硫脲类3.耦联MIT+DITT3过氧化物酶DIT+DITT4过氧化物酶T3形成主要在蛋白质的近羧基末端T4形成主要在蛋白质的近氨基末端生成的T3、T4仍在TG分子以胶质的形式储存腺泡腔内(细胞外)储量较大，可供机体利用50~120天，所以使用抗甲状腺药物时，需要较长时间才能奏效。4.释放T3、T4(TG)蛋白水解酶T3、T4（血）一大剂量碘剂正常人每日分泌T3/T4约为1/10；但在缺碘或甲亢时T4为70~90μg，T3为15~30μg36%T4脱碘生成T3T3（游离型）、T4（结合型），T35T4甲亢时T4合成及外周组织中T4转化成T3均增加，T3增加更为显著，有时只有T3升高而T4正常。TG分子量大，不易进入循环5.调节促甲状腺激素（TSH）促甲状腺激素释放激素（TRH）下丘脑垂体前叶一一甲状腺T3、T4下丘脑-垂体前叶-甲状腺轴自身调节：甲状腺本身具有适应碘的供应变化，调节自身对碘的摄取以及合成与释放T3、T4的能力（即随着碘的改变而改变）异常调节：由于甲亢与自身免疫异常有关，甲亢患者血中可出现一些免疫球蛋白物质，血中含有刺激甲状腺免疫球蛋白(TSI)小结生理、药理作用1.维持正常生长发育生理、药理作用促进蛋白质合成及骨骼、CNS、胎肺生长发育。调节几种生长因子的合成和分泌不足呼吸窘迫综合征新生儿呆小病（克汀病）幼儿粘液性水肿成人试验：蝌蚪变青蛙2.促进代谢和产热↑物质氧化，↑耗氧，↑基础代谢率，使产热↑而又不能很好的利用甲亢：三大物质分解代谢↑病人怕热多汗消瘦、易饥和乏力，骨质疏松、贫血。甲低：病人怕冷、皮肤干燥无汗冠脉硬化发生率↑，钠水潴留,细胞间液↑并聚集大量的清蛋白和粘蛋白形成粘液性水肿3.提高机体交感-肾上腺系统的反应性兴奋CNS兴奋交感神经：可增加β受体数目，如心血管效应急躁、震颤，神经过敏，HR↑,心排出量↑，BP↑说话行动迟缓记忆力↓,HR↓心排出量↓，作用机制图2甲状腺激素核受体介导作用示意图核受体介导效应非基因效应体内过程口服易吸收，生物利用度和血浆蛋白结合率均较高。T4易受肠内容物影响、严重粘液水肿须肠外给药，作用弱且慢、t1/28d。T3游离量为T4的10倍，作用快、强、短，t1/22d肝、肾线粒体内脱碘后与葡萄糖醛酸或硫酸结合随尿排出，可通过胎盘和乳汁。临床应用1．甲状腺功能低下粘液性水肿昏迷治疗立即静注T3并加用足量GC，苏醒后改为口服，若无注射剂可给与T3片剂灌胃。呆小病预防为主呆小病粘液性水肿：一般服用甲状腺素片，从小剂量开始，逐渐增加到足量。2-3周后如果BMR恢复正常，可逐渐减为维持量。粘液性水肿2．单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿伴结节单纯性甲状腺肿治疗缺碘者→补碘原因不明→甲状腺素3．其他甲亢患者服用抗甲状腺药后加服T4能减轻突眼、甲状腺肿大及防止甲状腺功能低下等甲状腺癌术后应用T4，减少复发T3抑制试验：鉴别诊断。摄碘率下降50%以上为单纯性甲状腺肿，摄碘率下降小于50%为甲亢甲亢症状，重者见腹泻、呕吐、发热、脉搏快且不规则，乃至心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛。防治：小剂量开始至足量，监测基础代谢率。过量应立即停药，以受体阻断药对抗，停药一周后可再从小剂量开始用药。不良反应主要用于治疗甲亢，分为硫脲类，碘化物，放射性碘以及β-受体阻断药。第二节抗甲状腺药历史甲状腺肿形成的机制的研究始于观察到饲以卷心菜的家兔经常出现甲状腺肿，主要是由于卷心菜中有硫氰酸离子的前体。后来发现磺胺脒和苯硫脲可造成甲状腺肿，他们的初始作用是抑制甲状腺激素的合成。一、硫脲类（thioureas)硫脲类甲硫氧嘧啶（MTU）丙硫氧嘧啶（PTU）硫氧嘧啶类咪唑类甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）【分类】【药理作用与机制】抑制甲状腺激素合成：影响酪氨酸碘化及耦联，对已合成激素无效，改善症状需2～3周、恢复基础代谢率需1～2月。抑制外周组织T4转化为T3抑制免疫球蛋白生成：使血中甲状腺刺激性免疫球蛋白↓而对因治疗。甲硫氧嘧啶口服易吸收、2h达峰、血浆蛋白结合率75%，分布广、以甲状腺居多，可通过胎盘、乳汁中浓度高，肝代谢、肾排出，t1/2约2h。血浆t1/2约6～13h、甲状腺中有效浓度维持16～24h，疗效与每日药量正相关，卡比马唑体内转化为甲巯咪唑。甲巯咪唑【体内过程】【临床应用】主要用于甲亢的治疗甲亢的内科治疗：轻症和不宜手术或放射性碘治疗者。甲状腺手术前准备：减少甲状腺术后合并症及甲状腺危象，但可使TSH分泌增多，使腺体增生，组织脆而充血。甲状腺危象的治疗：大剂量碘剂+大剂量丙硫氧嘧啶【不良反应】过敏反应：常见消化道反应：厌食，呕吐，腹痛粒细胞缺乏症：最严重的不良反应。应立即停药，定期检查血象。甲状腺肿以及甲状腺功能减退孕妇慎用或不用，哺乳妇女禁用。二、碘及碘化物碘在自然界分布广泛，海水、海产品的含碘量高医用：复方碘溶液，又称卢戈氏液（lugol‘ssolution)含碘5%，碘化钾或碘化钠10%。◇小剂量：小剂量碘可预防和治疗单纯性甲状腺肿。在食盐中按1：10000~1：100000的比例加入碘化钾或钠◇大剂量：大剂量碘抑制甲状腺激素的释放，还能拮抗TSH促进激素释放作用，但反复应用可失效。此外,大剂量碘抑制提纯的甲状腺过氧化物酶,影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸耦联,减少甲状腺激素的合成.【药理作用】久用:血中I-↑→抑制碘泵→细胞内I↓→碘泵重新恢复功能→T3T4合成↑→诱发甲亢，所以碘化物不能单独用于甲亢的内科治疗。【临床应用】防治碘缺乏：1996年起实行全民补碘甲亢术前准备：一般在术前2周加碘，可使腺体缩小变韧、血管减少、利于手术进行及减少出血。甲状腺危象：加入10%GS溶液中ivg或服用复方碘，不超过2周，同服硫脲类【不良反应】一般反应：上呼吸道刺激等过敏反应诱发甲状腺功能紊乱，如甲亢、甲状腺功能减退和甲状腺肿。可通过胎盘乳汁排出，孕妇及乳母慎用小结硫脲类药物和大剂量碘的比较药理作用硫脲类药物大剂量碘抑制甲状腺激素的合成抑制外周组织的T4转化为T3免疫抑制作用抑制甲状腺激素释放可使TSH分泌增多，腺体增生，组织脆而充血拮抗TSH作用，使腺体变小，质地变硬甲亢的内科治疗手术前准备（预防术后并发症及甲状腺危象）治疗甲状腺危象（丙硫氧嘧啶）不单独用于甲亢内科治疗手术前准备（预防术中出血）治疗甲状腺危象起效慢，对已合成甲状腺素无效作用强而快，但易复发特点临床应用【药理作用】◇阻断β1受体降低HR,拮抗中枢β受体，减轻焦虑，从而改善甲亢所致的症状◇抑制外周组织T4T3【临床应用】辅助治疗甲亢及甲状腺危象，常与硫脲类合用作术前准备【不良反应】对心血管系统和气管平滑肌等的反应三、受体阻断药131I，T1/28天56天消除99%以上β射线（99%，2mm）几乎完全作用于甲状腺实质细胞而对周围组织损伤较小或无损伤γ射线（1%），可作甲状腺摄碘功能测定。用量过大致甲减儿童、孕及哺乳妇、肾功能不佳者不宜用1月见效。用于不适宜手术、术后复发及硫脲类无效或过敏者。四、放射性碘硫脲类丙硫氧嘧啶β受体阻断剂β受体阻断剂小结大剂量碘大剂量碘学习要求•掌握抗甲状腺药的种类；硫脲类药物、大剂量碘的药理作用、临床应用及不良反应。•熟悉甲状腺激素的药理作用和临床应用；受体阻断药的抗甲状腺作用及应用。•了解甲状腺激素的合成、分泌及其调节、生理作用及机制