毛细血管渗漏综合征

毛细血管渗漏综合征研究进展概述毛细血管渗漏综合症（CapillaryLeakSyndrome，CLS）是指由于毛细血管内皮损伤、血管通透性增加而引起毛细血管水肿，大量血浆蛋白渗透到组织间隙，从而出现低蛋白血症、低血容量休克、肾缺血、肺水肿、全身水肿等表现的临床综合症。随着心血管手术的普及以及对危重症患者抢救成功率的提高，在许多危重患者中常出现的毛细血管渗漏综合征，给临床治疗带来困难，同时也是影响抢救成功的因素之一，为提高对本病的认识现就CLS的病因、发病机制及治疗措施进行概述。定义CLS是一种突发的、可逆性毛细血管高渗透性病变，血浆迅速从血管渗透到组织间隙。引起进行性全身性水肿、低蛋白血症、肺水肿、血液浓缩、血压及中心静脉压降低、体重增加，若不及时处理或处理不当可发生多器官功能衰竭而死亡。病因常见病因如下：1.各种严重感染如葡萄球菌、链球菌等引起的脓毒症。2.急性坏死性胰腺炎、急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。3.各种创伤、烧伤及再灌注损伤、毒蛇咬伤。4.脏器移植：肾移植、肝移植、造血干细胞移植、血液净化等。如植入综合征(engraftmentsyndr.me)是发生于造血干细胞移植后中性粒细胞恢复过程中,以发热、皮疹和非心源性肺水肿为主要表现的临床综合征,又称毛细血管渗漏综合征.见于自体或异基因造血干细胞移植。多种效应细胞和细胞因子的相互作用是形成植入综合征的主要原因.皮质激素治疗有良好疗效.病因5.体外循环术后：（尤其是婴幼儿术后，发生率高达4.5-16．78％。病死率19．23％）6.药物：多西紫杉醇、贝伐珠单抗、莫拉司亭及某些抗肿瘤药物等。7.细胞因子：如IL-2、IL-6、IL-11、IL-12、TNF-A、ATG、淋巴因子激活的杀伤细胞、多克隆抗体及CSF等；尤其是IL-2大剂量使用时。病因8.基因缺陷：协和医院研究结果发现，所有发生CLS的患者，其体内均缺失一种C4A的基因。95.5％的人群都拥有该基因，一旦“缺位”，人体免疫力会下降。易发生CLS。此项研究引起国内外的关注。病因微循环结构微循环包括：微动脉毛细血管微静脉微循环结构-微动脉微动脉不断分支，越来越细，分为：1、2、3、4级微动脉（即A1、A2、A3、A4）。按解剖名称分为:•喂养微动脉（feedingarteriole）、•弓形微动脉（arcadearteriole）、•横贯微动脉（transversearteriole）•终末微动脉（terminalarteriole）和同等水平的后微动脉（Metarteriole）及其延续的毛细血管前括约肌（precapillarysphincter）。微循环结构-微静脉•微静脉分为：•①后微静脉（postcapillaryvenule），口径15～20μm，无平滑肌细胞，由内皮细胞和周边细胞构成；•②集合微静脉（collectingvenules），口径35～45μm，偶有或无平滑肌细胞出现；•③引流微静脉（drainingvenules），或称弓形微静脉系统（venulararcadesystem），有完整的平滑肌细胞。血流经微循环有三种流动方式•直接通路•动静脉短路均无物质交换•迂回通路进入真实细血管进行物质交换毛细血管的结构1.由终末微动脉或横贯微动脉或后微动脉分支而出，无平滑肌细胞，只有单层内皮细胞2.口径5-10μm，血窦可达40μm，长度0.5～1mm，互相吻合成网3.不同器官和组织密度程度相差很大4.具有口径小、截面积大、血流慢等特点5.毛细血管和细静脉的总横切面积是末梢动脉的250倍，是细动脉的10倍。毛细血管的功能1.血流通过毛细血管提供血液和组织液之间的气体、溶质交换，称为“营养血流”。2.毛细血管是细胞外液在血浆和组织间液之间，进行交换的重要场所。3.可共物质交换的面积很大,体重60kg的人毛细血管总面积约6000m24.其交换转移方式有三种，即弥散、滤过和泡饮。血液与组织间的物质交换扩散毛细血管的功能-弥散•弥散（Diffusion）是物质经毛细血管交换的主要方式•物质弥散是否受限，与其脂溶性、分子量、内皮微孔形态、分子上电荷与内皮电荷之间关系等有关。•脂溶性分子如氧和二氧化碳与内皮脂膜有高度亲和力，弥散不受限；•非脂溶性小分子很少受限，只有当毛细血管与组织细胞间距离（交换距离）变大时（组织水肿、毛细血管密度减少）才有弥散限制。随着分子增大弥散更加受限，分子量＞60000道尔顿时弥散作用最小。•水和小分子物质在血浆和间质液之的交换也靠弥散。弥散靠浓度差调节。弥散为双向活动，水只是溶媒作为载体而运动。对于营养物质、氧、废物和二氧化碳纯粹是靠弥散交换。•衡量氧弥散的指标：有氧的弥散系数、弥散距离、毛细血管密度、血流和组织氧耗。可直接测定微血管中的氧分压和血氧饱和度（SaO2），毛细血管的功能-弥散毛细血管的功能-滤过•滤过（filtration）水经毛细血管壁移动的方向和多少，取决于穿膜的静水压和胶体渗透压，按starling理论：•Qf＝K［(Pc+πi)-(Pi+πp)］•其中Qf为液体滤过系数，K为毛细血管滤过常数、Pc为毛细血管静水压、Pi为间质液体静水压、πi为血浆肿胀压、πp为间质液体肿胀压。当总值为正时，则发生滤过；总值为负时，则发生吸收。像滤过是靠压差作为驱动力。毛细血管的功能-泡饮•泡饮：毛细血管内皮上存在一些微小的泡饮小泡，可从管壁一边纳取物质，通过“热动能”穿过内皮细胞，把小泡内含物转移并存放于管壁另一边。这种泡饮作用可能是非脂溶性大分子物质经毛细血管交换的主要方式。•泡饮随组织不同而有差异（肌肉＞肺＞脑），且从毛细血管动脉端到静脉端逐渐增加。•因此，微循环不仅是整体循环系统的末梢部分，也是许多器官中独立的功能单位。它在保持人体正常生理功能、各种疾病的发生、发展和药物作用机制中均占有突出地位。发病机制参与CLS的炎性介质有:（1）脂多糖（LPS）（2）TNF：（3）IL：IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13。（4）氧自由基（5）花生四稀酸代谢产物（6）血小板活化因子（7）肽类炎性介质：如弹性蛋白酶、胶原酶、组织蛋白酶等。能破坏血管基底膜及内皮细胞而引起血管渗漏。（8）血管内皮细胞生长因子：在脓毒症时与毛细血管渗漏密切相关。正常生理条件下：水和电解质可通过毛细血管屏障，白蛋白等分子量稍大物质不能通过。病理情况下：如严重的感染、创伤、休克等因素1.使单核-巨噬细胞系统、内皮细胞、中性粒细胞过度激活，炎性细胞因子释放和介导免疫反应的参与，引起SIRS。2.在炎性介质作用下，毛细血管内皮细胞损伤，细胞皱缩，细胞连接分离、细胞之间距离增加、吞饮泡活动增强，数量增多，体积变大，以及基底膜断裂，出现裂隙，毛细血管运输通道的孔径增大、而且在内皮细胞出现跨胞浆孔道、血管通透性增高，发病过程发病过程3.同时后毛细血管小静脉收缩增高毛细血管内的压力，毛细血管壁渗漏进一步加大，使本来不能通过毛细血管的白蛋白等胶体物质漏出毛细血管，进到组织间隙，4.血管内白蛋白渗漏到组织间隙，引起组织间隙胶体渗透压升高，血管内水分迅速进入组织间隙，造成间质水肿，全身性浮肿、胸、腹腔渗液、有效循环血量下降。间质水肿，5.使氧分子自毛细血管向组织细胞弥散的距离增加，进一步加重了组织缺氧，导致器官功能紊乱。病理生理•病理生理：•基本病理生理基础是毛细血管渗漏，血浆蛋白及胶体液漏到血管外间隙，造成组织水肿。•引起水肿的血浆白蛋白临界值约2.0ｇ%。组织液中的蛋白浓度通常为0.1～3.5ｇ%，约为0.67kPa的胶体渗透压。CLS时，水肿液中蛋白质浓度可达到3～6ｇ%，远超过血浆蛋白质浓度。各种原因所致炎症，病理改变和临床基本一致。在众多症介质中，有的能使血管的通透性增加。在水肿的发生和发展中起重要作用。血管内压增加常和渗透性增加同时存在，使水肿程度加重。炎症介质来源于二大类：即组织源性和血浆性。组织源性介质有缓激肽，组胺，前列腺素,白三烯,血小板活化因子，溶酶体成分(酶性的有酸性白细胞激肽，弹性蛋白酶，糜蛋白酶，非酶性的有阳离子蛋白和阴离子蛋白)，淋巴因子及细胞因子(包括IL-，皮肤反应因子又称炎症因子，淋巴结通性因子等)。血浆源性介质有缓激肽，纤维蛋白肽，FDP以及活化的补体成分等。病理生理引起水肿的机理•上述介质引起水肿的机理有：•使内皮细胞收缩，扩张微动脉，升高毛细血管和静脉内压力，内皮细胞之间的紧密连接部扩大，导致血浆蛋白、红细胞和血小板外渗。•前列腺素（PGE）增高微静脉和毛细血管后微静脉的通透性。•白三烯（LTB4）使粒细胞粘附在血管内皮细胞上。它不被组胺拮抗或消炎痛所对抗，表明不是通过组胺或前列腺素释放起作用，但PGE可加强LT作用。•血小板活花因子（PAF）损害内皮细胞，增加通透性。•酶类可水解血管底膜。•阳离子蛋白和阴离子蛋白，通过刺激组胺释放，增加血管通透性。引起水肿的机理临床表现(1)临床常见许多危重患者全身严重水肿，但同时伴有效循环血容量不足，经常规补液治疗只能使血压短时间上升，但很快又出现循环血容量不足，且全身水肿进行性加重并形成恶性循环。该现象是由毛细血管渗漏综合症引起。临床表现(2)婴幼儿心脏术后并发CLS：(1)皮肤、粘膜水肿进行性加重；(2)眼泪溢出增多并呈血浆样；(3)中心静脉压在原基础上降低3～5mmHg；(4)血压极不稳定，下降明显，需增加较大剂量儿茶酚胺类药物及增加胶体入量来维持循环；(5)尿量减少(＜2ml.kg-1.h-1)，甚至无尿而行腹膜透析；(6)室上性心动过速(＞180次/min)；(7)低血氧，氧合指数≤200，＞250；(8)代谢性酸中毒及电解质紊乱；(9)中至大量胸、腹腔积液。(10)实验室检查：血浆蛋白检测均降低，总蛋白＜6mmol/L、白蛋白＜4mmol/L临床表现(2)临床表现(3)•ARDS的发病机理复杂，各种病因可直接或通过炎症反应，损伤毛细血管内皮和肺泡Ⅱ型上皮细胞，引起一系列病理生理改变。毛细血管内皮细胞损伤后，通透性增加，水分及大分子蛋白质转移到血管外，引起间质性和肺泡性肺水肿。肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤使表面活性物质生成障碍，肺泡的表面张力增加，使肺泡萎陷并加重肺水肿。总之，CLS主要表现全身性进行性水肿、低蛋白血症、肺水肿、多腔积液、血液浓缩、血压及中心静脉压均降低、体重增加，若不及时处理或处理不当可发生多器官功能衰竭而死亡。诊断(1)•目前主要依靠病史、临床表现、实验室检查对CLS进行诊断。•只能依据临床存在引起SIRS或脓毒血症的因素、出现全身水肿、血压及中心静脉压均降低、体重增加、血液浓缩、低蛋白血症、补充小分子晶体物质后水肿加重等表现进行临床判断。诊断(2)•据文献报道CLS诊断的金标准为输入白蛋白后，测定细胞外液菊芬分布容量和生物电阻抗分析，观察胶体渗透压的不同反应，此方法安全、无创、，但需昂贵的设备而难以普及。•总渗透压：T37°c常人约为300Osm，近7个大气压。•分为：晶体渗透压（葡萄糖、尿素、电解质等）维持细胞内外水平蘅；胶体渗透压（血浆蛋白等大分子物质）维持血管内外水平衡。前者远大于后者。诊断(3)•组织间隙压力测定：组织间隙中的压力不易测定。结果也很不一致。文献报道接近零(大气压)。皮下组织为负压，又有人报道肢体的间隙压少于2.67kPa。肺在吹张时间隙压只有0.4kPa，静止时少于1.33kPa。若间隙压力超过5.33kPa，需行筋膜切开减压术。诊断(3)•间质液成分分析：间质液仅含少量血浆蛋白质。水肿严重时如能收集到水仲液分析蛋白含量，和测定胶体渗透压，可观察血管渗透情况和恢复过程。血浆渗透浓度可达到250mmol/L以上。•BMT923型胶体渗透压测定仪，应用范围：监测患者胶体渗透压，提供诊断、预防、治疗毛细血管渗透、失血引起的胶体渗透压下降，导致的肺水肿、脑水肿。诊断(4)•婴幼儿心脏术后并发CSL几率高。因此，早期诊断至关重要。•诊断依据：•(1)发生在手术后24h之内的非其他原因(如低心输出量综合征、心包填塞、静脉系统回流受阻等)所致的血压进行性下降；•(