ER+HER2-晚期乳腺癌内分泌及联合靶向治疗简介

ER+HER2-晚期乳腺癌应用内分泌治疗和靶向治疗的策略西安交大二附院肿瘤科刁岩目前现有的策略•NCCN2017.2•2016ESO-ESMO（ABC3）•ASCO2016•中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016内分泌耐药的定义中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016NCCN2017.2NCCN2017.22016ESO-ESMO（ABC3）ASCO20162016ASCO：绝经后HR+MBC治疗既往未接受辅助内分泌治疗既往接受辅助内分泌治疗接受他莫昔芬接受AI早复发（距辅助治疗12月）一线治疗AI(首选非甾体类）AI+氟维司群AI+PAL晚复发（距辅助治疗12月）早复发（距辅助治疗12月）晚复发（距辅助治疗12月）非甾体类AI氟维司群AI+PAL非甾体类AIAI+氟维司群AI+PAL他莫昔芬氟维司群+-PALAI+依维莫司甾体类AI他莫昔芬非甾体类AI氟维司群AI+PAL他莫昔芬一线治疗氟维司群+-PALAI+依维莫司非甾体类AI他莫昔芬氟维司群+-PALAI+依维莫司非甾体类AI他莫昔芬（晚复发）取决于既往治疗情况：氟维司群+-PALAI+依维莫司非甾体类AI他莫昔芬基于既往对内分泌治疗的暴露及反应程度：雌二醇（2mg,3/日）甲地孕酮氟甲睾酮再次介入先前治疗二线治疗三线治疗选择依据既往治疗内分泌治疗敏感性治疗方案内分泌单药内分泌联合内分泌+靶向药物常见内分泌治疗药物•TAM，TOR•AI（LET，ANA，EXE）•FULVESTRANT•LHRH•CDK4/6•mTOR抗雌激素药物的化学结构芙仕得(氟维司群)OHHO(CH2)9SO(CH2)3CF2CF37雷洛昔芬HOSOHOON雌二醇OHHO他莫昔芬ONMe2氟维司群研究•一线：•FIRST•FALCON•晚期：•CONFIRM•ChinaCONFIRMFIRST（II期）•绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗•71.6%和77.6%的患者未进行内分泌治疗，28.4%和24.3%的患者接受过辅助化疗（未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移47%）•氟维司群500mgVS阿那曲唑1mg•mPFS23.4mVS13.1mp0.05•mOS54.1mVS48.4mp0.05•CBR72.5%VS67%p0.05主要终点阳性绝经后乳腺癌一线治疗FALCON（III期）•绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗，内脏转移58.7%,51.3%。•氟维司群500mgVS阿那曲唑1mg•mPFS16.6mVS13.8mp0.05•无内脏转移22.3mVS13.8mp0.05•有内脏转移13.8mVS15.9mp0.05•mOS31%的成熟度50%CONFIRM（III期）•晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）•250mgVS500mg•mPFS5.5mVS6.5mp0.05•mOS22.3mVS26.4mp0.05•Nominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificantChinaCONFIRM（III期）•内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌•250mgVS500mg•mPFS2.9mVS5.8mHR为0.65耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题ImagefromOsborneCK,etal.AnnuRevMed.2011;62:233-247.BiancoSandGévryN.Transcription.2012;3(4):165-70;ZillM,etal.BiochimBiophysActa.2009;1795:62-81.原发耐药ER缺失/突变协同因子表达获得耐药生长因子受体通路活化：1.跨膜受体酪氨酸激酶信号通路活化2.细胞内第二信使介导通路的活化细胞周期蛋白激酶信号通路(CDK)肿瘤微环境改变常见的热门联合用药•1、CDK4/6抑制剂PalbociclibRibociclibAbemaciclib•2、mTOR抑制剂依维莫司CDK4/6抑制剂•Palbociclib（PALOMA-1,2,3TREnd）•Ribociclib（MONALEESA-2,3,7）•Abemaciclib（MONARCH-1,2,3）CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点•周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclinD)结合,调节细胞由G1期向S期转换。•在很多肿瘤中,都存在cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。CDK4/6和ER信号通路CDK4/6和ER信号通路Palbociclib•PALOMA-1：II期，未治疗52%，46%，内脏转移44%，53%•Palbociclib+来曲唑VS来曲唑•mPFS:20.2mVS10.2mp0.05•OS37.5mVS34.5mp0.05•PALOMA-2：III期,未治疗，内脏转移48%•Palbociclib+来曲唑VS来曲唑•mPFS:24.8mVS14.5mp0.05OS未成熟•PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌•Palbociclib+氟维司群VS氟维司群•mPFS:9.5mVS4.6mp0.05提前结束OS?Palbociclib•PALOMA-3：血清学样本库研究•无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR=0.44，P0.0001）•存在ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR=0.52，P=0.0052）•PALOMA-3：亚洲亚组•Palbociclib+氟维司群VS氟维司群•mPFS:9.2m-未达到VS3.5m-9.5m（5.8m）p0.05•TREnd：II期，治疗后，内脏转移74%，78%•PAL+ETVSET•mPFS:10.8mVS6.5mp0.05•PriorET=6m3.2mVS6mp0.05•PriorET6m11.5mVS6.5mp0.05研究结果显示，Palbociclib联合治疗的耐受性良好Palbociclib+来曲唑Palbociclib+氟维司群这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。•NehaS,etal.AnnalsofPharmacotherapy.2015;1-9.Ribociclib•MONALEESA-2：III期,晚期乳腺癌,一线治疗•Ribociclib+来曲唑VS来曲唑•mPFS:25.3mVS16mp0.05OS未成熟•MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女。•Ribociclib+氟维司群VS氟维司群•2015.6.9-2020.2.19试验中MONALEESA-7：III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性•Ribociclib+戈舍瑞林+TAM/ANA/LETVS•戈舍瑞林+TAM/ANA/LET•2014.11.20-2018.2.26试验中Abemaciclib•MONARCH-1：II期,晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移.•Abemaciclib单药•mPFS:5.7m/mOS:16m•MONARCH-2：III期，未化疗！晚期乳腺癌,一线内分泌耐药,（原发性：24.9%、26%继发性：均为73.1%），无论绝经与否，内脏转移（54.9%、57.4%）。•Abemaciclib+氟维司群VS氟维司群•mPFS16.4mVS9.3m，p0.05•MONARCH-3：III期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性•Abemaciclib+ANA/LETVSANA/LET•试验中，年底出结果。PALOMA-3和MONARCH2研究对比MONARCH2PALOMA-3ClinicalTrials.gov注册号：NCT01942135ClinicalTrials.gov注册号：NCT021077035GeorgeW.Sledge,etal.ASCO2017.Abstract1000.依维莫司•TAMRAD：II期,AI治疗后进展•依维莫司+TAMVSTAM•mPFS8.6mVS4.5mp0.05•BOLERO-2：III期,非甾体AI治疗复发或进展的乳腺癌。•依维莫司+依西美坦VS依西美坦•mPFS7.8mVS3.2mp0.05•mOS31mVS26.6mp0.05依维莫司•PrECOG0102:II期,AI耐药的转移性乳腺癌。•依维莫司+氟维司群VS氟维司群•mPFS10.4mVS5.1mp0.05•mOS无差异•副作用：口腔炎，用地塞米松漱口：1~2级口腔炎风险从65%降至20%一线选FUL还是AI+CDK4/6-I?•疗效:PFS长短与人群状态密切相关试验FIRST&FALCON*PALOMA-1PALOMA-2药物FUL500mgFUL500mgPalbo+LETPalbo+LET中位PFS(m)23.416.620.224.8内脏转移47%59%44%48%仅骨转移10%10%20%23%&TTP*FALCON无内脏转移组的中位PFS长达22.3个月联合治疗是未来的一种治疗方向•SiniV,etal.CriticalReviewsinOncologyHematology.2016;100:57-58.调节因子+内分泌治疗CDK4/6抑制剂+氟维司群联合不同内分泌药物治疗激素受体阳性转移性乳腺癌例如氟维司群+AI，促使内分泌耐药患者的激素受体退化靶向血管生成和内分泌药物临床前和回顾性临床研究显示，肿瘤的高血管内皮生长因子与内分泌治疗应答降低相关-例如LEA研究，抗血管内皮生长因子可以降低肿瘤对内分泌治疗的耐药性mTOR抑制剂、PIK3CA抑制剂联合内分泌药物治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌-例如依西美坦/氟维司群+依维莫司Buparlisib+氟维司群联合治疗总结•一线晚期乳腺癌mPFS•FIRST：ANA13.1m，FUL23.4mmOS：ANA48.4m，FUL54.1mp0.05•（II期，入组人群未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移患者少）•FALCON：ANA13.8m，FUL16.6m无内脏转移：ANA13.8m，FUL22.3m有内脏转移：ANA15.9m，FUL13.8mPALOMA-1：LET10.2m，PAL+LET20.2m•PALOMA-2：LET14.5m，PAL+LET24.8m•MONALEESA-2：LET16m，RIB+LET25.3m总结•二线或内分泌耐药的晚期mPFS•TAM、AI互换：大约3-4m•CONFIRM：FUL500mg6.5m•ChinaCONFIRM:FUL500mg5.8m•PALOMA-3:FUL4.6m，PAL+FUL9.5m•MONARCH-1：ABE单药5.7m（mOS:16m）•MONARCH-2：FUL9.3m，FUL+ABE16.4m•TAMRAD：TAM4.5m，TAM+EVE8.6m•BOLERO-2：EXE3.2m，EXE+EVE7.8m•PrECOG0102：FUL5.1m，FUL+EVE10.4m•TREnd：PriorET6m亚组PAL+ET11.5mVSET6.5mp0.05反思&问题•TAM——AI——FUL+RIB——EXE+EVE——PIK3CA抑制剂？时间更长？•期待更多的药物进入中国，更多的研究公布结果，期待OS获益。•何时、否能穿插化疗？•CDK4/6、依维莫司联合化疗？2017ASCO乳腺癌研究进展-HER2目录•早期乳腺癌–APHINITY：HER2阳性早期乳腺癌化疗联合曲妥珠单抗和安慰剂对比化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗辅