2-7乳剂

第七节乳剂（emulsions）一、概述1.定义：系指互不相溶的两种液体混合，其中一种液体以液滴状态分散于另一种液体中形成的非均相液体分散体系。第七节乳剂（emulsions）一、概述2.基本组成：分散相（内相或非连续相）：形成液滴的液体分散介质（外相或连续相）：包在液滴外面液体其中一相为水或水性溶液则称水相，用W表示；另一相为与水不混溶的相称为油相，用O表示。乳化剂：为使分散的液滴不再聚合，需加一种物质使其稳定，这种物质称乳化剂。第七节乳剂（emulsions）一、概述3.类型O/W型：油在内相，水在外相W/O型：水在内相，油在外相O/W/O或W/O/W：复乳或多重乳化普通乳：液滴在1~100μm为乳白色不透明液体亚微乳：液滴在0.1~1.0μm，亚微乳作肠外给药载体。静注时应为0.25~0.4μm。纳米乳：0.01~0.1μm。当液滴小于0.1μm处于胶体范围为透明液体也称为微乳或胶团乳乳剂类型的鉴别p36表2-2鉴别方法O/W型W/O型外观稀释法导电法水溶性染料油溶性染料乳白色可用水稀释导电外相染色内相染色近似油颜色可用油稀释几不导电内相染色外相染色苏丹红外相染色，内相不染色（石灰搽剂）第七节乳剂（emulsions）一、概述4.乳剂的特点⑴液滴分散度大，表面积大，吸收快起效快。属热力学不稳定体系。⑵油性药物制成乳剂能保证剂量准确，服用方便⑶O/W型可掩盖油的不良臭味。⑷外用改善对皮肤和粘膜的渗透性，减少刺激。⑸静脉乳分布快，药效高，有靶向性。第七节乳剂（emulsions）二、乳化剂（一）乳化剂应具备的条件1.乳化能力强，即能显著降低油水两相界面张力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜。2.生理适应性，人体无害，无毒、无刺激性，价廉。3.稳定，pH、电解质、温度等对其影响小。第七节乳剂（emulsions）二、乳化剂（二）乳化剂的种类1.表面活性剂（第十章）特点：乳化能力强，易在乳滴周围形成单分子乳化膜。阴离子型（外用）：钾皂、钠皂O/W型；钙皂、镁皂W/O型；十二烷基硫酸钠O/W型，十六烷基硫酸钠O/W型，三乙醇胺皂O/W型非离子型：吐温类（聚山梨酯）O/W型，司盘类（脂肪酸山梨坦）W/O型，泊洛沙姆O/W型，poloxamer188可静注。HLB值3~8W/O型HLB值8~16O/W型第七节乳剂（emulsions）二、乳化剂（二）乳化剂的种类2.天然乳化剂特点：亲水性强，O/W型，形成多分子膜，多数粘度大增加稳定性，加防腐剂，内服⑴阿拉伯胶：阿拉伯酸的钠、钙、镁盐的混合物，使用浓度10%~15%，在pH值4~10稳定。含氧化酶用前80℃加热30min破坏之。乳化能力弱且黏度低，与西黄蓍胶、果胶、琼脂、海藻酸钠等合用。⑵西黄蓍胶：水溶液黏度高，pH值5时黏度最大。乳化能力差，不能单独使用，与阿拉伯胶合用。第七节乳剂（emulsions）二、乳化剂（二）乳化剂的种类2.天然乳化剂⑶明胶：两性蛋白质，受pH值和电解质的影响产生凝聚，常与阿拉伯胶合用。⑷杏树胶：杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色块状物，乳化能力和黏度均大于阿拉伯胶，可作其代用品。⑸卵黄：含7%卵磷脂，强O/W型乳化剂。第七节乳剂（emulsions）二、乳化剂（二）乳化剂的种类3.固体微粒乳化剂为不溶性固体微粒，乳化时被吸附于油水界面上，形成乳剂的类型由接触角θ所决定。θ90℃易被水润湿,O/W型；θ90℃易被油润湿，W/O型。O/W型：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅皂土等W/O型：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等该类不受电解质的影响，与非离子型表面活性剂合用效果好。第七节乳剂（emulsions）二、乳化剂4.辅助乳化剂一般乳化能力弱或无，但增加黏度并能使乳化膜强度增加。⑴增加水相黏度：MC、CMC-Na、HPC、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、果胶、皂土等。⑵增加油相黏度：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。第七节乳剂（emulsions）二、乳化剂（三）乳化剂的选择根据乳剂使用目的、药物性质、处方组成、欲制备乳剂的类型、乳化方法等综合考虑。1.根据乳剂类型2.根据给药途径（外用、内服、注射）3.根据乳化剂性能处方中成分是否对其有影响。4.混合乳化剂乳化各种油相所需的HLB值见P38表2-3如液体石蜡：制成W/O型，所需HLB值4，制成O/W型，所需HLB值10~12用于超声检查的接触剂（O/W型）三、乳剂的形成理论乳化包括两个过程：分散过程、稳定过程分散相形成液滴分散在分散介质中，要借助乳化机械做功。形成液滴后表面积增大，不稳定。（一）降低表面张力乳化后油水两相界面增大，界面自由能增加，有很强的降低界面自由能的趋势，促使乳滴合并变大甚至分层。为保持乳剂的分散状态不变，必须降低界面自由能，乳滴自身成球体，因相同体积以球体的表面积最小，另外最大限度降低表面张力。乳化剂就是降低界面张力的物质，可有效阻止液滴合并，形成稳定的乳剂。三、乳剂的形成理论（二）形成牢固的乳化膜当液滴分散度很大时，具很强吸附力。乳化剂被吸附于乳滴的表面，在降低界面张力的同时，在乳滴周围有规律的定向排列成膜（乳化膜），可阻止乳滴的合并。乳化膜越牢固，乳剂就越稳定。乳化膜类型：1.单分子膜表面活性剂类乳化剂单分子层排列，能明显降低表面张力，如是离子型的，乳化膜带电，电荷斥力也阻止乳滴合并，使乳剂更稳定。2.多分子膜亲水性高分子类乳化剂形成多分子膜，且可增加粘度。3.固体微粒乳化膜三、乳剂的形成理论（三）乳化剂对乳剂类型的影响最主要的是乳化剂的性质和HLB值。若乳化剂亲水性强，则使水相表面张力降低，而对油影响不大，这时油的表面张力大于水很多，油收缩成球，形成O/W型。反之，则形成W/O型。天然或合成的亲水性高分子乳化剂，亲水性非常强，降低水相的界面张力大，形成O/W型。固体微粒乳化剂，若亲水性强则被水相湿润，降低水相的界面张力大，形成O/W型。反之，亦形成W/O型。乳化剂的亲和性决定乳剂的类型。亲和性强的相是外相，表面张力小的相是外相。三、乳剂的形成理论（四）相比对乳剂的影响油、水两相的容积比简称为相比。从几何学角度看，具有相同粒径的球体，最紧密填充时，球体所占的体积最大为74%，如球体之间再填充不同粒径的小球体，球体所占总体积可达90%。分散相浓度达50%时显著降低分层速度，在50%~60%时稳定性较好。25%易分层，60%乳滴之间距离很近，易发生碰撞合并或引起转相，不稳定。四、乳剂的稳定性1.分层（乳析）：系指乳剂放置后出现分散相液滴上浮或下沉的现象。主要原因：分散相与分散介质之间密度差造成。分层速度符合Stokes公式。乳滴越小，分层速度就越慢。减少分散相与分散介质之间密度差，增加分散介质的粘度，都可减少分层的速度。分层的速度与相容积成反比，相容积低于25%很快分层，达50%分层的速度明显减小。分层现象是可逆的，乳剂未被破坏，经振摇后仍能恢复成均匀的乳剂。但外观粗糙，易引起絮凝。四、乳剂的稳定性2.絮凝：分散相的乳滴发生可逆性的聚集现象称为絮凝。原因：分散相液滴电荷减少，ζ-电位降低，产生聚集而絮凝。乳剂中电解质和离子型乳化剂的存在是产生絮凝的主要原因。絮凝时乳化膜仍保持完整。但絮凝限制乳滴移动并产生网状结构，处于高粘度，有利于乳剂稳定。通常是破坏的前奏。四、乳剂的稳定性3.转相：乳剂类型发生了改变。主要是乳化剂性质的改变引起的。如油酸钠O/W型，遇氯化钙后生成油酸钙为W/O型的乳化剂，乳剂就会转相。还受相容积比的影响。理论上分散相最大容积可达74%，实际上大于60%就可能发生转相。四、乳剂的稳定性4.合并与破裂乳化膜破坏乳滴合并变大称为合并，进一步发展分为油、水两层称为破裂。破裂是不可逆的。最重要的是乳化膜的牢固性。5.酸败受多种外界因素及微生物的影响使油相或乳化剂等发生变化而引起变质的现象称为酸败。如温度过高、微生物、油相酸败等五、乳剂制备（一）乳剂制备方法1.干胶法（油中乳化剂法）：将乳化剂先分散在油中，研匀，按比例加水，研成初乳，再加水稀释至全量。初乳（油：水：胶）比例：植物油为：4：2：1挥发油为：2：2：1液体石蜡为：3：2：1适于阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶作乳化剂。四、乳剂制备（一）乳剂制备方法2.湿胶法（水中乳化剂法）先将乳化剂分散在水中，研匀，按比例加油，用力研成初乳，再加水稀释至全量。初乳（油：水：胶）比例与上法同3.新生皂法油、水两相混合时，两相界面上生成新生态皂类乳化剂。如植物油中含有硬脂酸、油酸等有机酸，加入氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等水溶液，在加热下生成新生皂作为乳化剂。适于乳膏剂的制备。四、乳剂制备（一）乳剂制备方法4.两相交替加入法向乳化剂中每次少量交替地加入水或油，边加边搅，即可形成乳剂。胶类、固体颗粒类乳化剂，乳化剂用量多时用本法。5.机械法油相、水相、乳化剂混合后置乳化机械制备的方法。不考虑混合顺序。主要有组织捣碎机（高速搅拌）、乳匀机、胶体磨、超声乳化。6.纳米乳的制备乳化剂用表面活性剂HLB值15~18，乳化剂和辅助成分占乳剂的12%~25%。7.复合乳制备两步乳化。（二）乳剂中药物的加入方法1.水溶性药物溶于水相2.油溶性药物先溶于油相中，适当补加乳化剂3.若两相均不溶的药物，研细后加入乳剂中。或用亲和性大的液相，也可用制成的乳剂少量研磨再与乳剂混合均匀。（三）举例：鱼肝油乳分析处方六、乳剂的质量评定1.乳滴大小的测定如静注0.5μm以下显微镜测定法、库尔特计数仪、激光散射光谱法、透射电镜法2.分层现象观察4000r/min离心15min如不分层可认为稳定3.合并速度测定4.稳定常数离心前后光密度变化百分率称为稳定常数第八节不同给药途径用液体制剂1.搽剂：专供揉搽皮肤表面用的液体制剂2.涂膜剂：高分子成膜材料及药物溶解在挥发性溶剂中制成的可供涂布成膜的外用液体制剂。3.洗剂：专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂。混悬剂居多4.滴鼻剂5.滴耳剂6.含漱剂：用于咽喉、口腔清洗的液体制剂。常加色素以示外用，不可咽下。7.滴牙剂：用于局部牙孔。刺激性和毒性大，不可直接与粘膜接触。8.合剂：以水为溶剂，含一种或一种以上药物内服液体制剂。临床上应用广泛