重复测量数据方差分析

卫生统计学（第五版）卫生统计学与数学学教研室第九章方差分析一、完全随机设计资料的方差分析二、随机区组设计资料的方差分析三、析因设计资料的方差分析四、重复测量资料的方差分析五、多个样本均数的两两比较六、方差分析前提条件和数据转换•学习要求：1.掌握方差分析的基本思想；2.掌握单因素、双因素方差分析的应用条件、意义及计算方法；3.熟悉多个均数间两两比较的意义及方法；4.了解方差齐性检验和t’检验的意义及方法；5.熟悉变量变换的意义和方法。•重复测量资料是同一受试对象的同一个观察指标在不同时间点上进行多次测量所得的资料，常用来分析该观察指标在不同时间点上的变化特点。这类资料在临床试验和流行病学研究中较常见。•重复测量资料的反应变量（即被重复测量的观察指标）可以为连续型（定量指标）或离散型（定性或分类指标）。•连续型的重复测量资料较为常见，可以采用方差分析方法进行处理，离散型重复测量资料比较少见，分析方法更为复杂。此处我们主要讨论连续型重复测量资料的统计学处理问题。第四节重复测量资料的方差分析重复测量资料:实例举例每一根线代表1位病人图10.附2某药新旧剂型血药浓度随时间的变化30609012015018004812时间（小时）血药浓度（μmol/L)旧剂型新剂型重复测量设计的优缺点•优点：每一个体作为自身的对照，克服了个体间的变异。分析时可更好地集中于处理效应.因重复测量设计的每一个体作为自身的对照，所以研究所需的个体相对较少，因此更加经济。•缺点：滞留效应(Carry-overeffect)前面的处理效应有可能滞留到下一次的处理.潜隐效应(Latenteffect)前面的处理效应有可能激活原本以前不活跃的效应.学习效应(Learningeffect)由于逐步熟悉实验，研究对象的反应能力有可能逐步得到了提高。目的：推断处理、时间、处理×时间作用于试验对象的试验指标的作用。资料特征：处理因素g（≥1）个水平，每个水平有n个试验对象，共计gn个试验对象。时间因素同一试验对象在m（≥2）个时点获得m个测量值，共计gnm个测量值。方法：方差分析一、重复测量资料的数据特征前后测量设计前后测量设计资料是重复测量资料中最为常见的资料类型，即g=1,m=2,如表9-1。和配对设计的数据形式相同，但两者属于完全不同的实验设计类型。区别如下：1.是否随机分配处理（分组）；2.差值的独立性问题；3.数据处理方式的差异。编号治疗前治疗后差值123456789101301241361281221181161381261241141101261161021009812210810616141012201818161818X126.2110.216.0S7.089.313.13表9-1高血压患者治疗前后的舒张压（mmHg）编号哥特里－罗紫法脂肪酸水解法差值d10.8400.5800.26020.5910.5090.08230.6740.5000.17440.6320.3160.31650.6870.3370.35060.9780.5170.46170.7500.4540.29680.7300.5120.21891.2000.9970.203100.8700.5060.364表9-2两种方法对乳酸饮料中脂肪含量的测定结果(%)比较1.配对设计中同一对子的两个实验单位可以随机分配处理，两个实验单位同期观察试验结果，可以比较处理组间差别。前后测量设计不能同期观察试验结果，虽然可以在前后测量之间安排处理，但本质上比较的是前后差别，推论处理是否有效是有条件的，即假定测量时间对观察结果没有影响。与配对设计设计的区别2.配对t检验要求同一对子的两个实验单位的观察结果分别与差值相互独立，差值服从正态分布。前后测量设计前后两次观察结果通常与差值不独立，大多数情况第一次观察结果与差值存在负相关的关系，如表9-1中，治疗前舒张压与差值的相关系数为-0.602。如由表12-1计算，治疗前后舒张压的相关系数为0.963,P0.01，用治疗前舒张压()X推论治疗后舒张压()Y的回归方程为：ˆ49.5341.266YX，截距检验P=0.014，回归系数检验0.01P。3.配对设计用平均差值推论处理的作用，而前后测量设计除了分析平均差值外，还可进行相关回归分析。区别点配对设计单组前后测量设计两实验单位可随机分配N观测时间同期两时间点试验数据与差值关系独立N分析指标平均差值平均差值、相关回归推断组间差别前后差别单组前后测量设计与配对设计的区别区别二、设立对照的前后测量设计表9-1中高血压患者治疗后的舒张压平均下降了16mmHg，虽然经配对t检验：16.18,0.01tP，也未必能说明治疗有效，因为住院休息、环境和情绪的改变同样可以使血压恢复平稳。因此，确定疗效的前后测量设计必须增加平行对照，如将20位轻度高血压患者随机分配到处理组和对照组，试验结果见表9-3。表9-3高血压患者治疗前后的舒张压（mmHg）处理组对照组顺序号治疗前治疗后差值()d顺序号治疗前治疗后差值()d12345678910130124136128122118116138126124114110126116102100981221081061112131415161718192011813213411411812811813212013412412213296124118116122124128合计12621102合计12481206均数126.2110.216.0均数124.8120.64.2标准差7.089.313.13标准差7.909.758.02经检验处理组与对照组的差值d方差不齐（2212/6.58FSS，0.01P），不符合两均数比较t检验的前提条件。设立对照的前后测量设计前后测量数据间存在显著差别时，并不能说明这种差别是由前后测量之间施加的处理所产生，还是由于存在于前后两次测量之间的时间效应所致。为解决上述问题，可通过设置对照组（如安慰剂对照）来排除时间效应的影响。设置对照后的数据除了存在前后测量的分组因素外，还存在另外一个处理因素对数据进行分组，即对照组和试验组。表9-3数据的统计学分析问题计算前后测量数据的差值，上述数据即可转化为完全随机设计（两组）的资料形式。一般情况下，针对前后测量数据差值的成组t检验方法是可取的，但应注意其应用条件，即方差齐性的问题。三、重复测量设计当前后测量设计的重复测量次数超过3时，则称其为重复测量设计。重复测量数据在形式上与随机区组设计资料相似（每一位受试者可以看作一个区组，前者的测量时间对应于后者的处理因素），但两者存在根本的区别。1.区组内部的随机分配问题；2.区组内部实验单位的彼此独立性问题。若重复测量资料满足“球对称（sphericity）”的假设，则可采用随机区组设计资料的方差分析方法进行分析，否则需采用其它方法或对F值进行校正。实验设计试验数据Xijki=1,2,…,gj=1,2,…,mk=1,2,…,n试验数据共gmn个处理——A因素：g个水平每个水平n个试验对象时间——B因素：m个时点gaaa,,21mbbb,,21方差分析)(ikikXMb1b2…bj合计a1a222122222()ijijnXXTXX()iiAX┆ai合计()jjBXXkiX1kiX2imkX重复测量资料的方差分析例9-4为研究减肥新药盐酸西布曲明片和盐酸西布曲明胶囊的减肥效果是否不同，以及肥胖患者服药后不同时间的体重随时间的变化情况。采用双盲双模拟随机对照试验，将体重指数BMI27的肥胖患者40名随机等分成两组，一组给予盐酸西布曲明片+模拟盐酸西布曲明胶囊，另一组给予盐酸西布曲明胶囊+模拟盐酸西布曲明片。所有患者每天坚持服药，共服药6个月(24周)，受试期间禁用任何影响体重的药物，而且受试对象行为、饮食及运动与服药前的平衡期均保持一致。分别于平衡期(0周)、服药后的8周、16周、24周测定肥胖患者的体重(kg)得表9-13的资料。受试对象j剂型k服药后测定时间i(周)受试对象j剂型k服药后测定时间i(周)0816240816241184.482.282.283.021264.461.461.862.021105.0100.897.496.622291.088.487.489.63163.862.061.660.423276.076.272.871.64186.285.583.081.824271.072.069.868.45175.673.474.073.025269.466.662.860.86161.260.460.860.226289.987.492.695.57167.866.063.463.627266.863.662.661.68177.273.672.672.028263.461.262.662.09173.272.272.274.629270.067.669.869.410165.463.662.660.830286.684.081.478.011180.077.072.469.431290.484.477.471.012174.477.075.277.432274.873.672.876.613182.680.481.279.633267.464.461.058.214168.665.063.263.434284.482.280.275.415179.077.073.872.535279.076.076.578.516169.466.864.460.836287.483.281.277.217172.671.068.270.237268.765.863.066.418172.472.672.872.638283.081.878.478.419175.673.473.472.239266.564.463.465.420180.078.076.474.840264.662.664.262.0重复测量资料和随机区组设计资料的区别：(1)重复测量资料中同一受试对象(看成区组)的数据高度相关，无论哪位受试对象服用盐酸西布曲明片剂或是胶囊，其服药后8周、16周和24周的体重均和前面时间点(含服药前的0周)的体重相关。表9-14为分不同剂型后使用统计软件包计算得到的各时点简单相关系数r，从中可以看出，不同时点间相关系数介于0.850~0.989之间，其P值全为0.000，均有统计学意义，说明不同时点数据其相关性较强。重复测量资料的方差分析(k=1时)服药后测定时间i服药后测定时间i(周)(k=2时)服药后测定时间i服药后测定时间i(周)816248162400.9890.9710.93900.9890.9440.85080.9860.96680.9610.880160.985160.958(2)重复测量资料中的处理因素在受试对象(看成区组)间为随机分配，但受试对象(看成区组)内的各时间点往往是固定的，不能随机分配；随机区组设计资料中每个区组内的受试对象彼此独立，处理只在区组内随机分配，同一区组内的受试对象接受的处理各不相同。本节主要介绍两因素重复测量资料的单变量方差分析方法。重复测量资料的方差分析离均差平方和与自由度的分解两因素重复测量资料的总变异包括两部分：横向分组的受试对象间(betweensubjects)的变异纵向分组的受试对象内(withinsubjects)的变异。其中横向分组受试对象间的变异又分为处理因素K(在此为剂型)的变异和个体间误差的变异两部分；而纵向分组受试对象内的变异则可分为时间因素I的变异、处理K和时间I的交互作用(KI)以及个体内误差的变异三部分重复测量资料的方差分析()()()()SSSSSSSSSSSSSSSS总受试对象间受试对象内处理时间个体间误差个体内误差处理与时间交互总受试对象间受试对象内处理时间个体间个体内处理与时间交互重复测量资料方差分析的基本步骤重复测量资料的方差分析步骤仍为三步，本例如下：(1)建立检验假设，确定检