11抗菌药物概论

抗菌药物概论ThePrincipleofAntibacterialAgent抗菌药物的常用术语•抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin），第三、四代氟喹诺酮类（fluoroquinolones），广谱青霉素和广谱头孢菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼（isoniazid）仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。抗菌药物的常用术语•抗菌药（antibacterialdrugs）–对细菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）•抗生素（antibiotics）–由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。–抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。抗菌药物的常用术语•抑菌药（bacteriostaticdrugs）*是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。•杀菌药（bactericidaldrugs）*是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。抗菌药物的常用术语最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）*测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。*指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）*是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。*能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。*有些药物的MIC和MBC很接近，如氨基苷类抗生素，有些药物的MBC比MIC大，如β-内酰胺类抗生素。抗菌药物的常用术语•化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）*是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ED50，或者用5%的致死量LD5与95%的有效量ED95之比来表示：LD5/ED95。*化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。*对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。抗菌药物的常用术语•抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）*细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后细菌生长仍受到持续抑制的效应.抗菌药物的常用术语•首次接触效应（firstexposeeffect）*抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。*氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制1.抑制细菌细胞壁的合成（青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、万古霉素等）2.影响细菌细胞膜的通透性（多粘菌素E、两性霉素B等）3.影响菌体蛋白质的合成（氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素、林可霉素等）4.影响核酸和叶酸代谢（喹诺酮类、利福平、磺胺类等）青霉素类头孢菌素类β—内酰胺类头霉素类碳青霉烯类抗生素单环菌素类大环内酯类β—内酰胺酶抑制剂林可霉素类抗菌药氨基糖苷类四环素类及氯霉素类多肽类喹诺酮类合成抗菌药磺胺类抗真菌类大环内酯类抗菌药物•按化学结构分为：•14元环，红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、泰利霉素和喹红霉素等。•15元环，阿奇霉素。•16元环，麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等。大环内酯类抗菌药物抗菌作用：•抗菌谱较窄，第1代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G―菌有强大抗菌活性，•对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。•对MRSA有一定抗菌活性。•第2代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。•大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。•克拉霉素或阿奇霉素的组合日渐成为抗HP的主流。克拉霉素对HP的MIC仅为0.03mg/L，阿奇霉素为0.12mg/L，在胃黏液和胃组织中可达到很高浓度，且半减期长，耐药率极低。当前HP根除疗法大多采用抗生素类与质子泵抑制剂（PPI）或铋剂（胶体枸橼酸铋）三联用药。已用于临床的欧洲多中心研究（MACH）方案有，OMC：奥美拉唑0.02+甲硝唑0.4+克拉霉素0.25,2次/d,连服7d，HP根除率为90%;OAC:奥美拉唑0.02+阿莫西林1.0+克拉霉素0.5,1次/d,连服7d,HP根除率为94%;将奥美拉唑换成胶体铋剂0.24g,或雷尼替丁枸橼酸铋0.4g,即为BMC或BAC方案,HP根除率为74%~94%。另外，一项随机研究中比较了2周奥美拉唑+阿莫西林二联疗法加用或不加用阿奇霉素的效应，结果加用阿奇霉素0.5g,1次/d,连服5d，HP根除率自59.1%骤升至91.6%，若将阿奇霉素疗程延至7d,其有效率也许更好.林可霉素类克林霉素适用于厌氧菌、肺炎链球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮肤软组织感染；并常与其他抗菌药物联合用于腹腔感染及盆腔感染。•用药时应注意假膜性肠炎的发生•应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用氨基糖苷类抗生素•氨基糖苷类主要用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染。•利用该类药物口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染、肠道术前准备等•任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。四环素类抗菌药物妊娠期和8岁以下患者不可使用该类药物牙齿着色及牙釉质发育不良氯霉素•由于氯霉素的血液系统毒性，用药期间应定期复查周围血象•禁止与其他骨髓抑制药物合用。•早产儿、新生儿应避免使用“灰婴综合征”万古霉素和去甲万古霉素•万古霉素及去甲万古霉素适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染。•去甲万古霉素或万古霉素口服，可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者。万古霉素•不良反应：毒性反应大（耳、肾、红人综合征）•快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状，称为“红人综合征”。去甲万古霉素和替考拉宁很少出现。抗菌药物合理应用原则一般将抗菌药物作用性质分为四大类型1.繁殖期杀菌药（Ⅰ），如β-内酰胺类抗生素；2.静止期杀菌药（Ⅱ），如氨基苷、多粘菌素类抗生素等，它们对繁殖期、静止期细菌都有杀菌作用；3.快速抑菌药（Ⅲ），如四环素、大环内酯类；4.慢速抑菌药（Ⅳ），如磺胺类药物等。抗菌药物合理应用原则•联合应用的四种效果：*产生协同（Ⅰ+Ⅱ）*拮抗（Ⅰ+Ⅲ）*相加（Ⅲ+Ⅳ）*无关或相加（Ⅰ+Ⅳ）