8章拟肾上腺素药

第八章肾上腺素受体激动药(adrenoceptoragonists)又称为:拟肾上腺素药(adrenomimeticdrugs)拟交感胺类药物(sympathomimeticamines)内容•复习：肾上腺素能受体激动效应•拟肾上腺素药物分类•构效关系•三个儿茶酚胺类药物比较•其他药物一、复习：肾上腺素受体激动效应•(1)受体•1受体激动：•①皮肤、粘膜，内脏血管收缩•②冠状血管收缩。•③胃肠平滑肌松弛。•代表药物：•NA：1受体↑→血管收缩•酚妥拉明：1受体↓→血管舒张突触前膜2受体•突触前膜2受体↑NA释放↓•酚妥拉明：突触前膜2受体↓→NA释放↑→β1受体↑→心脏↑负反馈•(2)受体•1受体↑•①心脏↑：心收缩力传导心率心输出量•②脂肪分解↑•③肾素分泌↑•④平滑肌松弛（弱）•2受体↑：•①支气管平滑肌松弛•②冠状血管、骨骼肌血管的舒张•③糖原分解↑•④平滑肌松弛（弱）•突触前膜受体：激动时促进NA释放。•中枢受体：激动时交感神经活性增加。•3、多巴胺受体（DA)•(1)中枢DA•(2)外周DA受体↑：肠系膜血管、肾血管、冠状血管扩张。二、拟肾上腺素药物分类三、构效关系•肾上腺素受体激动药的基本化学结构为•-苯乙胺，-苯乙胺由三部分组成：苯环、碳链、氨基。•1.儿茶酚胺(catecholamines)•属儿茶酚胺的药物有：肾上腺素、去甲上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺。•2.非儿茶酚胺•属非儿茶酚胺的药物有：间羟胺、麻黄碱、甲氧明、苯肾上腺素(新福林）。•3.儿茶酚胺的结构与药物作用强、弱及时间长、短有关。•儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被COMT灭活。•非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被COMT灭活。•4.碳原子上的氢被-CH3取代后，不被MAO灭活，作用时间长，易被神经末梢摄取，并促进递质释放。如间羟胺、麻黄碱。•5.胺基上的氢被不同基团取代后，药物对、受体选择性产生改变。•如H原子被-CH3取代后，为肾上腺素，对1受体有活性。H原子被异丙基取代后，为异丙肾上腺素，对1、2受体有活性，对受体无活性。NA、AD和ISO体内过程比较口服NAADISO极少极少有有碱性肠液破坏有MAO灭活肠黏膜与硫酸基结合失活有碱性肠液破坏神经末梢回收作用时间短短较长NA、AD和ISO药理作用比较1冠脉舒张，其他血管收缩收缩：皮肤、黏膜和腹腔内脏血管舒张：骨骼肌、冠脉、肝脏血管舒张NAADISO血管血压小量：收缩压升高，舒张压升高不明显，脉压升高大量：收缩压升高，舒张压明显升高，脉压下降小量：收缩压升高，舒张压变化不明显，脉压升高大量：收缩压和舒张压均升高，脉压变化不明显大剂量：双曲线收缩压升高，舒张压下降，脉压升高α受体阻断剂所致低血压不能肾上腺素解救？？NA、AD和ISO药理作用比较2升高无明显变化下降NAADISO外周阻力心率反射性减慢加快明显加快支气管无影响舒张舒张临床应用与给药途径比较①神经性休克早期②药物中毒低血压③上消化道出血（稀释口服）①心脏骤停②过敏性休克（首选）③支气管哮喘④血管神经性水肿及血清病⑤与局麻药配伍⑥局部止血①支气管哮喘②房室传导阻滞③心脏骤停④感染性休克（中心静脉压高、心输出量低的）NAADISO临床应用加快明显加快给药途径①稀释口服：上消化道出血②GS稀释滴注①皮下②肌注③NS稀释10倍心室注①GS稀释滴注②气雾吸入③舌下含服④心室注ADR与禁忌症比较①局部缺血坏死②急性肾衰心悸、头痛、烦躁、血压升高、心律失常心悸、头晕、心律失常NAADISOADR禁忌症高血压、动脉硬化、少尿或无尿、器质性心脏高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、甲亢冠心病、心肌炎、甲亢四、三个儿茶酚胺药物比较－1三个儿茶酚胺药物比较－2三个儿茶酚胺药物比较－3三个儿茶酚胺药物比较－4•去氧肾上腺素•(苯氧肾上腺素，新福林)•(Phenylephrine,neosynephrine)•甲氧明(methoxamine)•作用机制与间羟胺相似，不易被MAO灭活，与NA比较，升血压作用弱而持久，可用于抗休克治疗。静脉点滴、肌注均可。•肾血管收缩及肾血流量减少比NA更明显。•[临床应用]•1.防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血压。•2.阵发性室上性心动过速，升压时通过迷走神经反射性心率减慢。•3.扩瞳，为快速短效扩瞳药，常用于眼底检查。兴奋瞳孔开大肌的1受体，使瞳孔扩大。比阿托品作用弱，不升高眼内压和调节麻痹。•受体激动药•去甲肾上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE)•[体内过程]•本品口服不吸收，在碱性肠液中易破坏；不•宜皮下及肌肉注射；也不宜静脉注射，一般•采用静脉滴注给药。•[药理作用]•作用机制：•对受体具有强大的激动作用•对1受体激动作用较弱•对2受体无作用•激动突触前膜2受体，负反馈抑制NA的释放。•1.血管•激动血管1受体,使血管收缩,主要是小动脉、小静脉血管收缩。•血管收缩强度顺序是：•皮肤、粘膜血管肾脏血管•脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管•冠状血管舒张，血流量增加•(1)心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加，腺苷具有很强的冠状血管舒张作用。这是由于心脏兴奋后，代谢加速，局部组织O2分压降低，心肌细胞内的ATP分解成ADP和AMP5`核苷酸酶腺苷。•(2)血压升高，提高了冠脉灌注压力。•(3)激动突触前膜2受体。•2.心脏•激动心脏1受体，心肌收缩力加强，心率加快，传导加快，心输出量增加。大剂量可引起心率失常。•3.血压•小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩不明显，舒张压不变，脉压差变大。•大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差变小。•[临床应用]•1.休克•2.药物中毒性低血压，如氯丙嗪引起的体位性低血压。•3.上消化道出血•[不良反应]•1.局部组织缺血坏死•2.急性肾功能衰竭•间羟胺•(metaraminol;阿拉明,aramine)•为人工合成品•作用机制：•1.直接作用于1受体和1受体。1受体作用较弱。•2.间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入囊泡，置换囊泡中的NA，促进NA释放。•作用特点：•1.间羟胺收缩血管作用及升高血压作用比NA弱，因不被MAO灭活，故升压作用持久。为NA的代用品，用于各种休克的早期。•2.1受体兴奋作用较弱，不引起心率失常。•3.本品化学性质稳定，因收缩血管作用较弱，•可肌注，不引起局部组织缺血坏死。•4.对肾血管无明显收缩作用，不引起急性肾功能衰竭。•5.快速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱。、受体受体激动药•肾上腺素•(adrenaline,AD；epinephrine)•肾上腺髓质：Ad85%，NA15%•NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD•药用AD为肾上腺髓质提取或人工合成品•[体内过程]•AD口服吸收很少，口服后在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏。•皮下注射吸收较慢，维持1h；肌肉注射吸收较快，维持10~30min。0.25~0.5mg/次，•皮下注射极量1mg/次。•心内注射：0.25~0.5mg/次，用生理盐水稀释10倍。•静脉注射或滴注：0.5~1mg/次•[药理作用]•作用机制：激动1受体和1、2受体，•对受体激动作用强度相等。•1.心脏•激动1受体，心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动。•2.血管•激动1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。•激动2受体，骨骼肌和肝血管扩张。•激动2受体•冠状血管扩张腺苷作用•血压升高，提高灌注压•3.血压•小剂量AD：•收缩压升高：心脏兴奋，心输出量增加。•舒张压不变或下降，脉压差变大，这是因为骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩。•大剂量AD：•收缩压、舒张压升高，脉压差变小，这是因为皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张。••4.支气管•激动支气管平滑肌2受体，使支气管扩张，并抑制肥大细胞释放过敏介质。•激动支气管平滑肌1受体，粘膜血管收缩，通透性降低，消除粘膜水肿。•5.胃肠平滑肌张力降低。•6.血糖升高：激动受体，促进糖原分解；•降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛释放。•[临床应用]•1.心脏聚停•心室内注射（三联针：NA+AD+ISO）•2.过敏性休克：AD首选•过敏性休克：血压下降，支气管收缩，粘膜•水肿，过敏介质释放，呼吸困难。•AD：激动激动1、1受体，血压升高。•激动激动2受体，支气管扩张，抑制过敏•介质释放，呼吸困难改善。•3.支气管哮喘•支气管哮喘急性发作•4.与局麻药配伍•目的：收缩血管，减少局麻药吸收，延长局麻作用时间，减少局麻药吸收中毒。•局麻药中AD的浓度为1:25000(一次用量不超过0.3mg)。•[不良反应]•心悸、烦躁、头痛、血压升高、心律失常，心室颤动。•禁用于心、脑血管疾病患者，糖尿病及甲亢患者。•麻黄碱(ephedrine)•麻黄碱是从中药麻黄中提取的生物碱，现已人工合成。•作用机制：•1.直接作用：激动1、2、1、2受体。•2.间接作用：促进神经末梢释放NA。•作用特点(与Ad比较）：•1.化学性质稳定，口服有效。•2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持3~6h)。•3.易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显，表现为精神兴奋，不安和失眠。•4.快速耐受性，与受体饱和及递质耗竭有关。•[临床应用]•1.防治轻度支气管哮喘，对重症急性发作明显无效。•2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞，0.5~1%•溶液滴鼻。•3.防治低血压状态•4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。•多巴胺(dopamine,DA)•DA为NA的前体物，药用为人工合成品。•[体内过程]•1.DA口服易在肠和肝中破坏，口服无效。•2.静脉滴注给药，在体内易被MAO和COMT•所灭活，作用时间短。•3.DA不易通过血脑屏障，外周给药无中枢作用。•[药理作用]•作用机制：激动1、1及DA受体•1.激动1受体，皮肤、粘膜血管收缩，血压升高，其作用比NA弱，也不引起局部组织缺血坏死。•2.激动1受体,心收缩力增强，心输出量增加，对心率影响较小，与AD、ISO比不•引起心率失常。•3.激动DA受体•(1)肾、肠系膜及冠状血管扩张，由于DA•激动D1受体而激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP含量增加而引起血管扩张。•肾血管扩张，血流量增加，肾小球滤过增加，尿量增加，肾功能改善。•(2)激动肾小管D1受体，排Na+利尿。•[临床应用]•1.治疗各种休克，是理想的抗休克药。•因作用时间短，需静脉连续滴注给药，开始•滴注速度为2~5ug/kg/min。用药前必需补足血容量。•2.可用于急性肾功能衰竭及心功能不全。受体受体激动药•异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO)•药用为人工合成品•[体内过程]•1.口服吸收无效，口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活。•2.气雾剂吸入给药，吸收较快。•3.舌下给药，舌下静脉丛吸收。•4.静脉滴注给药，因不被MAO所代谢，作用时间较长。•[药理作用]•作用机制：•激动激动受体，对1、2受体无选择性，强度相等；对受体无作用。•1.心脏•激动1受体，其作用比NA、AD强。•2.血管•激动骨骼肌血管2受体，血管扩张；冠状血管扩张，血流量增加。•3.血压•兴奋心脏，收缩压升高；骨骼肌血管，舒张压下降，总体反应为血压下降。•4.激动支气管平滑肌2受体，支气管舒张；抑制过敏介质释放。•[临床应用]•1.支气管哮喘，用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或气雾给药。•2.房室传导阻滞,治疗、房室传导阻滞，舌下或静脉滴注给药。•3.心脏聚停，比AD作用强，心室内注射。•4.感染性休克，应补足血容易。•[不良反应]•1.心悸、头晕。•2.心律失常，严重时心动过速，甚至心室颤动。•禁用于冠心病，心肌炎及甲亢。•多巴酚丁胺(dobutamine)•药用为人工合成品，口服无效，静脉给药。•右旋体：阻断1受体，•激动受体。•多巴酚丁胺•消旋体•