耐药结核病的治疗最新进展

耐药结核病的治疗北京市结核病胸部肿瘤研究所马玙1990-2001年•我国涂阳肺结核患病率下降50%•我国结核病死亡率下降80%•提前5年实现了联合国千年发展目标结核病发病率、患病率和死亡率趋势（全球，1990-2012）4•到2012年底，136个国家获得了耐药性的数据（占世卫组织194个成员国的70%）。全球耐药结核病疫情•全球MDR-TB平均水平：–新病人：3.6%(2.1-5.1)–复治病人：20.2%(13.3-27.2)•MDR中XDR的平均比例为9.6%(8.1-11%)中国（2007/08）•新病人中MDR：5.7%•复治病人中MDR：25.6%•MDR病例中XDR：8.4%印度•新病人中MDR：2.2%•复治病人中MDR：15%692个国家和地区报告了至少1例XDR-TB（截止2012年底）全球MDR中XDR平均水平9.6%中国MDR病例中XDR：8.4%结核病化学治疗是结核病的主要治疗方法，是治愈肺结核病人、减少传染源、控制结核病疫情的关键措施，成功的化学治疗可促进结核病疫情的好转：感染率、患病率，病死率均可显著下降。化学治疗是结核病预防控制的重要策略之一。•1944年SM问世，开始了真正意义上的结核病化学治疗•目前已有十余种抗结核药物•基于化学治疗在基础（细菌学、药效学、药物动力学、耐药相关基因等分子生物学等研究）和临床研究的进步确立了早期、联合、规律、全程、适量的化学治疗原则确立了异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺为短程化疗（6-9个月）的核心药物确立了含强化期和继续期的全程治疗确立了化疗期间具有延缓生长期作用的药物可采用间歇治疗确立了DOTS是保证化学治疗成功的最有效的策略初治涂阳肺结核•2HRZE/4HR•2HRZE/4HR3•2HRZE3/4HR3•9HRE或9HL2E治愈率85%→≥90%，复发率2%-3%复治肺结核•2HRZES/1HRZE/5HRE治愈率可达70%左右复治肺结核病例中，MDR-TB20.2%（全球）25.6%（我国）结核病化疗存在的问题：1.原发性耐药我国2007-2008调查初治涂阳肺结核任一耐药率35.2%，全球为17%2.获得性耐药复治涂阳肺结核任一耐药率55.2%，全球为35.0%3.疗程长（6-9个月），患者依从性差，尤其流动人口4.药物不良反应率高（12.62%），肝损害率（11.90%）5.治疗失败及/或复发患者→反复复治→MDR-TB→XDR-TB，乃至广泛耐药结核病，成为难治的疾病6.HIV/TB双重感染7.非AIDS免疫缺陷病（免疫抑制剂长期使用、老年、糖尿病等）MDR-TB治疗存在问题1.疗程长达18-24月(9-30月)、药物品种多2.近期疗效50%、60%3.耐受性差、不良反应发生率高4.复发率高（治疗后空洞闭合率30%左右）5.是原发耐多药结核病的传染源6.有些患者在现有的药物中可选用的敏感药物不足以组成合理治疗方案，“捉襟见肘”7.MDR-TB病例中还可能包含pre-XDR-TBZhangY,etalPZA敏感试验由于技术方面的问题较少进行1.MDR-TB患者中，区分ZS-MDR-TB和ZR-MDR-TB2.采用分子生物学技术：DNA测序（pncA,gyrA,rrs,etc）快速检测PZA、FQs、AGs的敏感性EmergMicrobesInfect2012,1，e5谷蕴婷（黄海荣），等MDR-TB142株含MDR-TB56株PreXDR-TBXDR-TB45株41株表型耐药：PZA-R57.7%（82/142）MDR-TBPreXDR-TBXDR-TB42.9%63.4%71.1%基因型耐药senspecPPVNPV含启动子区pncA突变85.4%91.7%93.3%82.1%PncA+rpsA92.7%83.3%88.4%89.3%DR-TB、MDR-TB、XDR-TB治疗的研究途径•研究开发新抗结核药物•原有药物的修饰•新方案的研究•原有药物剂量的调整•非抗结核药物的抗结核活性的探索—原有药物新用途的开发•药物外排泵抑制剂的研究•治疗性疫苗•介入治疗、外科治疗一研究中的抗结核新药药物类型名称作用机制二芳基喹啉TMC207,贝他喹啉阻止ATP合成喹诺酮类GafxMofxLvfx抑制DNA促旋酶烷酮类利奈唑胺抑制细菌核糖体蛋白合成硝基咪唑并吡喃PA824，OPC-67683(Delamanid)、TBA-354抑制蛋白、脂肪酸、分枝菌酸乙胺丁醇类似物SQ109浅兰霉素抑制细胞壁合成抑制脂肪酸合成大环内酯类RU66252抑制细菌核糖体蛋白合成吡咯类BM-212LL3858不明Spectinamides抑制核糖体和药物外排泵利福霉素类利福布汀利福拉齐抑制RNA聚合酶二已有药物化学结构的修饰•LZD→AZD5847、Radezolid、Sutezolid、Tedizolid等•SQ109→SQ609、SQ641•CFZ→TB1-166•PA-824→Delamanid、TBA-354三从新药到新方案的研究2010.11TBAlliance、关键途径研究所、比尔与梅琳达盖茨基金会启动了第一个药物组合方案（PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺组成，NC001）正式开始进行临床试验新方案研究ZumlaAI,etal•现已有包括21项药物敏感病例及6项耐药病例的新方案研究•共包括含新药方案及已有药物剂量调整方案LancetInfectDis2014,14:327-40JindaniA,etal初治涂阳肺结核2HRZE/4HR、2MRZE/2M2L2(900mg)、2MRZE/4M1L1(1200mg)非劣效性比较（Non-inferiority）有利结果有利结果(改良意向处理分析)2MRZE/2M2L2(900mg)81.8%(135)73.1%(141)2MHRZ/4M1L1(1200mg)96.8%(180)86.3%(183)2HRZE/4HR95.1%(155)85.6%(161)Total91.4%(470/514)81.8%(485/593)NewEnglJMed2014,Oct23GillespieSH,etal方案有利结果痰培(-)(18M)MHRZ17W/安慰剂85%(436/514)76%(389/514)MRZE17W/安慰剂80%(419/524)70%(367/524)HRZE8W/HR(18W)92%(467/510)80%(409/510)培养阴转时间优于对照组，各为1.17和1.25NewEnglJMed2014,Oct23MerleCS,etal主要终点结果（24月）（不利结果）主要终点结果（不利结果）2GHRZ/2HR21%(146/694)17.7%(115/651)2HRZE/4HR17.2%(114/662)11.3%(68/601)(改良意向处理分析)（Per-protacolanalysis）NewEnglJMed2014,Oct23•含Bedaquilline的最佳化方案(MDR-TB)研究•含Delamanid的最佳化方案(MDR-TB)研究•含Pretomanid-MOFX-PZA方案的研究Bedaquiline（TMC207)•M.tbATP合酶抑制剂(ATP合酶是M.tbATP合成的关键酶)•经P450-CYP3A4氧化代谢•半衰期173小时(适宜间歇治疗)，强有力的抗菌活性开始于治疗的第四天后•MIC0.002-0.06ug/mlMIC500.03ug/ml•对敏感及耐药M.tb均有杀菌活性，与INH、RPF相当•对多数慢生长NTM有效(M.xenopi，M.shimoide耐药)•耐药相关基因atpE：点突变或缺失。转录基因阻抑物(Rv0678)也与之相关RustomjeeR,etal75例涂(+)肺结核未治患者，随机分组每日接受BDQ25mg、100mg、400mg、RPF600mg或INH300mg共7天EBA(0-7天)25mg(14)100mg(14)400mg(14)H(11)R(14)log10CFU±SD0.04±0.460.26±0.640.77±0.581.88±0.741.70±0.71AntimicrobAgentsChemother2008,52(8):2831-5DiaconAH,etal68例S+肺结核患者第1天分别接受200mg.400mg.500mg.700mg；第2天100mg.300mg.400mg.500mg负荷量后，继而为每日100mg.200mg.300mg.400mg，检测14天EBAEBA(14)(mean±SD)100mg组0.040200mg组0.056300mg组0.077400mg组0.104AntimicrobAgentsChemother2013,57:2199-2203DisconAH,etalEBA(14天)BDQ(14)0.061BDQ-PZA(15)0.131BDQ-PA-824(14)0.114PA-824-MOFX-PZA(13)0.233PA-824-PZA(14)0.154Lancet2012:380(9846):986-993DiaconAH,etal47例新诊MDR-TB观察组(23)含5种二线药物的标准化疗方案+TMC207400mg/日×2W，200mg/日TIW×6W对照组(24)标准化方案主要终点效果(液培+→-)Hazardratio不良反应(轻、中)TMC组48%11.8(P=0.003)26%安慰剂组9%4%(P=0.04)不良反应(轻、中度)TMCvsplacebo=26%vs4%(p=0.04)NEJM2009,360(23):2397-405DiaconAH,etal南非新诊MDR-TB患者(85%患者为空洞性肺结核)BDQ+BR(23)(400mg/日)×8周、200mg/日TIW×24周，Placebo+BR（24）50%培阴时间24W仍培(-)104周治疗成功率BDQ组78天81.0%52.4%Placebo组129天65.2%47.8%AntimicrobAgentsChemother2012,56:3271-76DiaconAH,etal160例S+新诊MDR-TB患者分别接受BDQ400mg/日×2周和BR，200mgTIW×22W+BRBDQ+BRPlacebo组主要终点疗效（液培阴转中位时间）83天125天HR2.44P＜0.00124周培(-)79%58%P=0.008120周培(-)62%44%P=0.04治愈率（120周）WHO标准58%32%P=0.003死亡10例2例NEJM2014，371：723-732KurbatovaEV,etal•总结分析9个国家MDR-TB1254例的治疗结果：75.9%（952例）对FQs和二线注射药无耐药者采用孟加拉VanDeun方案；24.1%（302例）对FQs和二线注射药耐药则采用含BDQ方案；•9月方案组DST：敏感药物的中位数为5种；•BDQ组DST：敏感药物中位数为3种，其中26%＜2种。•总治疗成功率9月方案66.1%(国家间差异：90%-50%)含BDQ方案39.9%(国家间差异：90%-10%)•附：Estonia(24),Latvia(89),Peru(194),Philippine(386),Rusia(96),SouthAfrica(281),SouthKorea(96)，Thailand,TaiwanEmergInfectDis2015,21(6):977-83FieldSKBDQ临床应用面临的挑战•QTc间期延长•与具有肝细胞色素P450CYP3A4诱导及抑制作用的利福类及抗逆转录病毒制剂（依托那韦，沙奎那韦）的相互作用•用药不当可产生耐BDQMtb菌株TherAdvinChronicDis2015,6(4):170-184BlairHA,etalDelamanid(OPC67683)•新的硝基-二氮-咪唑并噁唑药物•甲硝哒唑的衍生物•抑制分枝菌酸的合成•对敏感和耐药M.tb均具有体内外抗菌活性•MIC0