PowerPoint Presentation - 辽宁医学院

第二章镇静催眠药与安定药Sedative–hypnoticsAndtranquilizers概念镇静药：能消除烦躁，恢复平静情绪的药物。催眠药:促进和维持近似生理睡眠的药物。二者并无明显界限，随剂量增加，对CNS抑制的程度加深，依次出现：抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、（麻醉作用，仅巴比妥类）。中毒量抑制延髓生命中枢→呼吸麻痹→死亡概念生理性睡眠快动眼睡眠（REMS）梦境非快动眼睡眠（NREMS）1期2期3期慢波睡眠（SWS）夜惊、夜游症4期若用药物缩短REMS→停药后REMS反跳性延长→患者焦虑、多梦→继续服药→耐受、依赖NREMS分类镇静催眠药分类：苯二氮卓类Benzodiazepines：–（抗焦虑药）地西泮、咪唑安定巴比妥类Barbiturates：硫喷妥钠其他类Chloralhydrate：水合氯醛长期使用均可产生依赖性，突然停药可产生戒断综合征——按精神药品管理概念安定药：可消除焦虑、紧张而不明显抑制大脑皮质的药物。分为强安定药：吩噻嗪类、丁酰苯类——治疗精神分裂症弱安定药：苯二氮卓类——抗焦虑镇静催眠药和安定药多兼有镇吐、遗忘、强化麻醉作用，用于麻醉前给药、静脉复合麻醉以及局部麻醉的辅助用药。第一节镇静催眠药一、苯二氮卓类Benzodiazepines，BZ基本化学结构：1，4-苯并二氮卓CR7R'2NCR1R2CR3NR4苯二氮卓类根据血浆半衰期长短分三类：长效类：地西泮diazepam/安定氟西泮flurazepam中效类：氯氮卓chlordiazepoxide奥沙西泮oxazepam短效类：三唑仑triazolam咪达唑仑midazolam体内过程p.o吸收良好，i.m吸收慢而不规则，i.v作用快而短暂可通过胎盘，也可经乳汁排泄血浆蛋白结合率较高，脂溶性高主要在肝脏代谢，多数药物的代谢产物仍有生物活性，且t1/2更长，又存在肝肠循环，长期用药可致蓄积，终产物经肾排出。药理作用与临床应用对中枢神经系统的作用：作用于大脑皮质、边缘系统、、脑干和脊髓，选择性与苯二氮卓类受体结合并激动之，产生抗焦虑镇静催眠抗惊厥、抗癫痫中枢肌松作用对心血管系统的影响：对呼吸系统的影响：其他（一）神经系统抗焦虑作用抗焦虑作用：作用强大，低于镇静剂量即可显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状。选择性作用于调节情绪反应的边缘系统。——治疗焦虑症的首选药暂时记忆缺失：——麻醉前用药——心脏电复律、内窥镜检查生理睡眠非快动眼睡眠时相（NREMS,non-rapid-eyemovementsleep）：分1-4期，3、4期称慢波睡眠——与夜惊、夜游有关快动眼睡眠时相（REMS,rapid-eyemovementsleep）——与梦境有关镇静催眠作用缩短睡眠诱导时间，提高觉醒阈，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间（主要延长NREMS第2期）。对REMS抑制作用不明显，类似生理性睡眠明显缩短第4期，减少夜惊、夜游症——治疗各类失眠镇静催眠作用与巴比妥类相比，其优点是：①治疗指数高，对呼吸循环功能抑制轻；②对肝药酶无明显诱导，联合用药时互相干扰少③对REMS时相影响小，停药后反跳轻，使NREMS的第2期延长、第4期缩短→减少夜惊、夜游症；④连续用药依赖性较轻⑤有特异性拮抗药因此苯二氮卓类已逐渐取代了巴比妥类在镇静催眠上的应用镇静催眠作用在临床麻醉中的用途：①麻醉前用药：消除焦虑、产生遗忘、降低代谢、预防局麻药毒性反应②部位麻醉辅助用药：镇静、遗忘、预防局麻药毒性反应③全麻诱导：适用于心血管功能较差病人④复合全麻的组成部分：增强全麻药的作用，减少全麻药用量，防止某些麻醉药（氯胺酮）的不良反应。抗惊厥、抗癫痫抗惊厥：辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥——安定、三唑仑尤为明显抗癫痫：不能减少原发病灶的异常放电,但限制该放电向周围的扩散——安定静脉注射是治疗癫痫持续状态的首选方法——其他类型癫痫以硝西泮、氯硝西泮疗效较好中枢性肌肉松弛中枢肌松作用外周肌松作用部位中枢外周受体GABA超分子复合物N2作用抑制脊髓多突触通路骨骼肌张力降低抑制神经肌肉接头作用强度弱强临床应用肌痉挛，腰肌劳损外科手术（二）对心血管系统作用Bp↓：原来高血压、处于焦虑状态下降幅度增加；一般情况不良、低血容量、心衰病人降压更显著——慎用心率轻度↑，心肌耗氧↓（降低前后负荷）对心功能不全、冠心病人有利；但调节心率的压力反射受抑制，心脏代偿机制受到削弱。适用于心血管功能较差者的全麻诱导。（三）对呼吸系统的作用呼吸抑制轻静脉注射过快，出现一过性呼吸暂停（慢阻肺病人慎用）作用机制脑内有苯二氮卓(BZ)受体BZ受体在CNS的分布与GABAA受体的分布基本一致苯二氮卓类能促进GABA与GABAA受体相结合，增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应作用机制GABAA受体是Cl-通道的门控受体：由2个α和2个β亚单位（α2β2）构成Cl-通道。β亚单位上有GABA受点。当GABA+GABAA受体→Cl-通道开放→Cl-内流→神经细胞超极化→突触前和突触后抑制作用机制在α亚单位上有BZ受体，苯二氮卓+BZ受体→促进GABA与GABAA受体结合→Cl-通道开放频率↑→Cl-内流↑→GABA能神经传递功能和突触抑制效应↑作用机制BZ受体分布以皮质最密，其次边缘系统及中脑，再次脑干和脊髓苯二氮卓类药物+边缘系统BZ受体→抗焦虑、镇静；苯二氮卓类药物+中脑网状结构BZ受体→网状结构对脊髓反射易化↓；直接抑制脊髓的多突触反射→中枢性肌肉松弛苯二氮卓类药物+皮质BZ受体→抗惊厥GABAA－RGABAA受体:为一大分子复合体有5个多肽链亚单位,分别与GABA、苯二氮卓类、巴比妥类、印防己毒素和类甾醇麻醉药结合，聚合部分构成Cl-通道。benzodiazepineGABAsteroidPicrotoxinbarbiturate不良反应毒性低，安全范围大1.CNS反应小剂量连续应用：头昏、嗜睡、乏力等大剂量：共济失调，驾驶员等慎用2.呼吸及循环抑制iv过快易发生，6个月以下及重症肌无力禁用3.急性中毒：过量，致昏迷及呼吸、循环衰竭特异拮抗药——氟马西尼0.3mg，iv不良反应4.依赖性长期服用可产生耐受性及依赖性，突然停药可出现戒断症状，不可长期用药5.致畸可通过胎盘，有致畸性，前3个月妊娠妇女禁用*地西泮为白色结晶粉末，不溶于水。临床上所用注射制剂为溶于有机溶媒的粘稠溶液。刺激性较强，局部静脉炎发生率较高，故以选用较粗大的静脉和稀释后注射为宜。[体内过程]口服吸收完全而迅速；肌内注射易沉淀而吸收缓慢，且不完全。给药途径尽可能采用口服；不能口服时以采用静脉注射为宜。如果采用肌内注射，必须注射到深部，防止注射到浅部脂肪组织而影响吸收。[体内过程]脂溶性高，很快进入CNS，但很快再分布。分布容积大，尽管消除半衰期长（25～50h），单次用药作用消失快。几乎全部在肝生物转化，首先成为去甲地西泮，再形成去甲羟地西泮。后两者都有类似地西泮的作用，而且去甲地西泮的半衰期长达48～96h，反复应用可引起蓄积作用。[体内过程]容易透过胎盘，并可在胎儿体内蓄积→新生儿呼吸抑制、嗜睡、甚至体温不升→不宜用于待产妇。老年、肝功能↓、血浆蛋白↓→地西泮效应↑；应减量或延长用药间隔[临床应用]是临床麻醉中常用药。①麻醉前用药口服5～10mg，以消除焦虑、恐惧，镇静，并有助于预防局麻药毒性反应。②麻醉辅助用药诱导前iv10～20mg，增强麻醉效果，减少琥珀胆碱所致的眼压升高、术后肌痛等不良反应，适于眼内手术。可减轻氯胺酮的心血管兴奋反应及术后精神症状。[临床应用]③心律转复和局麻下施行内镜检查之前静脉注射10mg，可使病人消除紧张，产生肌肉松弛，并对操作过程失去记忆。④全麻诱导iv，对心血管的影响轻微，但起效慢，效果不如硫喷妥钠确实，只限用于不宜用硫喷妥钠的重危病人。[不良反应]毒性很小，一般不产生严重不良反应。长期服用或剂量偏大时，可有嗜睡、眩晕、头痛、幻觉等，减量或停药可恢复。偶可引起躁动、谵妄、兴奋等反应，毒扁豆碱可消除此种不良反应。Iv——血栓性静脉炎长期口服——依赖性；突然停药——戒断反应咪达唑仑midazolam药理活性高；生物转化快；咪唑基团——酸性条件下，水溶性，是目前唯一用于临床的水溶性苯二氮卓类药物，水溶液稳定无刺激性，肌内注射易吸收；碱性条件下，脂溶性。[体内过程]速效、短效；T1/2=2-3h停止静脉滴注后血药浓度迅速↓，无蓄积现象，可持续静脉滴注维持麻醉。作用短暂与再分布及生物转化迅速有关代谢不受西咪替丁影响[药理作用]具有较强的抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘作用(~87min)，安定(42~48min)作用强度是地西泮的1.5~2倍可预防局麻药中毒所致惊厥，咪达唑仑的顺行性遗忘作用（有剂量依赖性），合用硫喷妥钠（有逆行性遗忘作用）增强其遗忘作用——协同[药理作用]轻度降低脑耗氧量、脑血流量及颅内肿瘤病人的颅内压——对脑缺氧有保护，适用于颅内肿瘤病人有一定的呼吸抑制作用，程度与剂量和注射速度有关。对慢阻肺呼吸抑制明显，增强中枢抑制药对呼吸的抑制作用对正常人的心血管系统影响小：心率轻度↑；血压轻度↓；心搏量轻度↓[药理作用]可减轻气管插管引起的交感神经兴奋反应及氯胺酮引起的交感反应和麻醉后的精神症状。降低眼压无组胺释放作用，不抑制肾上腺皮质功能。无镇痛，但增强麻醉药的镇痛作用[临床应用]水溶性、半衰期短，口服、肌注、静注、小儿鼻腔滴入或直肠灌注均吸收完全，起效迅速，代谢率高，排泄快，作用时间短，较地西泮更适于在临床麻醉上应用。[临床应用]主要用途：①麻醉前用药：肌注、口服、直肠灌注均可②全麻诱导、维持：iv诱导，用于不宜用硫喷妥钠的危重病人；静脉复合或静吸全麻的维持，尤其适用于心血管手术、颅脑手术[临床应用]③部位麻醉辅助用药：特别适用于消化道内镜检查，以及其他诊断性操作（如心血管造影）和治疗性操作（如心律转复等）。iv④ICU病人镇静：需用机械通气支持的病人，用此药使病人保持镇静，控制躁动。用于心脏手术后病人，对血流动力学的影响也很小。艾司唑仑是苯二氮卓类的新型抗焦虑药为高效镇静催眠药用量小、疗效确切、起效迅速、毒副作用小、安全性大抗焦虑、抗惊厥较强中枢性肌松较弱无镇痛作用用于治疗：焦虑、失眠、紧张、恐惧、癫痫；麻醉前用药氟马西尼flumazenil（安易醒anexate）1979年合成，水溶性。是BZ受体阻断药，化学结构与苯二氮卓类相似，竞争性结合BZ受体而拮抗苯二氮卓类药物的作用，也能拮抗反向激动药的作用首过消除明显，F口服=16%T1/2=50min，需反复用药，小剂量分次iv或持续静脉滴注药理特点本身无药理作用，单用无效；有BDZ存在的情况下，能拮抗BDZ所有效应，立即生效，1min达峰本身对呼吸无影响，但对BDZ引起的呼吸抑制部分拮抗；而对巴比妥、阿片类引起者无效。毒性小（中毒量达400倍）临床应用三种用途：①麻醉后拮抗苯二氮卓类的残余作用，使手术后早期清醒②苯二氮卓类药过量中毒的诊断和解救对于可疑为药物中毒的昏迷病人，可用此药鉴别。如果有效，基本上肯定是苯二氮卓类中毒③对ICU中长时间用苯二氮卓类控制躁动、施行机械通气的病人，如果要求恢复意识，停用机械通气，可用此药拮抗苯二氮卓类作用。苯二氮卓类受体反向激动药定义：与BZ受体结合后产生与BZ受体激动药相反的药理作用与阻断药不同。如β-CCE，其作用与地西泮相反，引起焦虑、烦躁、惊厥。与激动药共存时——拮抗激动药的作用，单独应用时产生与激动药相反的药理作用其作用也被氟马西尼对抗。部分反向激动药（FG7142）可拮抗完全反向激动药苯二氮卓类受体反向激动药反向激动药可用受体三态模型学说解释静息态受体激活态（Ra）可与两种G蛋白（G1和G2）耦联失活态（Ri）Ra+G1→R*Ra+G2→R**G1、G2介导相反的效应与R*（R**）有高亲和力的配体→激动药与R**（R*）有高亲和力的配体→反向激动药苯二氮卓类受体反向激动药激动药使受体构型转化为Ra阻断药不改变Ra/Ri反向激动药使受体转化为Ri阻断药与