不宁腿综合征(复旦大学华山医院+王坚)

复旦大学华山医院王坚NEUROLOGY不安腿综合征临床研究和治疗进展不安腿综合征(RestlesslegsSyndrome，RLS)在临床上并不少见．对健康虽然没有直接威胁，但重的病人十分痛苦．而轻的病人又经常延误诊断。是临床上的一个难题。概况最早于1672年一位英国医生ThomasWillis用拉丁文作了描述．至1685年才翻成英文发表。1945年由瑞典神经病学家Ekbon首先对8例病人进行了详细描述后并于1945后正式称之为不安腿综合征。也称为Ekbom综合征。1995年国际不安腿综合征研究组确定了诊断标准概况不安腿综合征，Ekbom综合症老年好发女性男性不同人种的患病率西方人种：4－15％东方人种：21岁以上0.1%55岁以上0.6%流行病学阳性家族史：65％，常染色体显性遗传。40岁前起病：常有家族史50岁后起病：家族史少，常伴周围神经病RLS患者一级亲属患RLS的风险增加3.3倍流行病学怀孕周围神经病慢性肾功能衰竭缺铁性贫血腰骶根性神经病糖尿病叶酸缺乏脊髓病风湿性关节炎维生素B12缺乏帕金森病甲状腺功能低下胃部分切除术后肿瘤周围微栓塞咖啡、酒精等淀粉样变性干燥综合征巨球蛋白血症慢性阻塞性肺疾病病因和发病机制原发性。病因不明，部分属于遗传性。主要的易感基因的位点：12q，首先从法国大家系发现意大利家系：14q继发性。相关因素：三环类抗抑郁剂H2受体阻滞剂镇静剂或血管扩张剂的停药等RLS主要相关病因成人原发性主要的继发性缺铁怀孕尿毒症儿童：缺铁ADHD根据对治疗的反应，推测RLS机制：铁代谢异常多巴胺功能异常发病机制中枢多巴胺能系统功能障碍多巴胺受体阻断剂胃复安会加重症状多巴胺D2和D3受体激动剂疗效好病理：人脑纹状体以外区域多巴胺能D2／D3神经元逐渐缺失中枢多巴胺能系统障碍证据发病机制缺铁时RLS症状明显加重，口服铁剂症状明显减轻孕妇RLS发病率增加可能与缺铁有关65％脑脊液中铁含量减少而转铁蛋白增加3倍以上特殊的MRI和PETA9(黑质纹状体区)、A11、A14区铁含量明显减少多巴胺能神经元铁转运和铁储备能力下降铁缺乏对RLS具有重要影响发病机制铁是酪氨酸羟化酶的辅酶该酶控制酪氨酸代谢特别是线粒体中的氧化代谢有关，从而影响多巴胺的合成多巴胺能受体及多巴胺转运体合成及功能与铁的关系尚未完全明了缺铁引起RLS的可能机制－影响多巴胺能神经元的代谢发病机制周围神经异常：感觉和运动神经传导速度异常多无神经体征和周围神经紊乱电镜没有发现神经末梢结构异常血管因素腿部代谢产物堆积，运动促进血液循环，症状减轻血管扩张剂可以减轻症状引起RLS的其他可能机制临床表现及诊断诊断取决于病史重视患者及家庭成员的主诉症状不典型或合并其他运动障碍和睡眠障碍时，诊断则有一定的难度主要诊断标准常伴腿部难以描述的不适感蠕动感蚁走感搔痒烧灼感灼痛感牵拉感冷热感触电感坐立不安疼痛感比如，病人描述：汽水在静脉中的感觉。异常感觉位于肌肉或骨骼深部，很少位于关节感觉异常以下肢为主，半数患者也可影响上肢单侧或双侧肢体均可累及1.活动腿部的冲动RLS英文描述性术语2.休息或静止时症状出现或加重越是舒适，越易出现症状主要诊断标准轻症者可能不必起来走动，在床上和椅子上伸展一下肢体即可。重症者常来回踱步、搓揉下肢、伸屈肢体以减轻症状。症状减轻或消失后，当患者平躺或坐下时，数分钟至1小时后，症状会再次出现。主要诊断标准3.活动后症状可部分或完全缓解典型患者：症状最重：23点至次日4点间症状最轻：早晨6点至12点周期性的规律受药物治疗的影响，也受“三班倒”、睡眠疾病和睡眠不规则的影响一般而言，症状总是在夜间加重主要诊断标准4.症状常在傍晚或夜间出现或加重1.多巴胺能药物治疗有效2.有家族史支持标准3.伴发周期性肢体运动（Periodiclimbmovement，PLM）:RLS是引起PLM最常见的原因。定义：相同的发作，在一定的时间内（5-90秒）中发作4次或4次以上，每次持续0.5-5秒。腿部刻板、重复的屈曲运动单侧或双侧，对称或不对称多发生在快动眼相睡眠期有时呈节律性发作，间歇期20-40秒老年人多发，RLS以外的其它疾病也会伴发通常发生于睡眠时，但也会发生觉醒时，尤其是RLS合并的PLM可发生在觉醒时。支持标准初期病情呈波动性，以后持续性或慢性进展性睡眠节律紊乱90％以上入睡难或多醒睡眠质量下降，白天常疲惫不堪。神经科体检正常要特别重视脊髓和周围神经功能的检测支持标准变数很大目前的研究均来源于严重病例，不能反映真实的情况总体上，缓慢进展，但部分患者可有自发缓解。但有报道，个别分娩后RLS持续存在。继发性RLS：当病因去除后，多数RLS持续缓解。RLS的自然进程NIH筛选RLS的询问表特殊时期可发生RLS有报道，20％孕妇出现RLS20％－62％透析者出现RLS与周围神经病关系密切临床其他特点一项303例的PD患者研究发现19．5％患者同时存在不安腿综合征应用左旋多巴治疗也同样存在剂量逐渐增加，并出现类似于PD患者的症状波动、运动障碍等表现。PD中的RLS儿童RLS症状与成人患者类似下肢轻至中度的感觉异常及烦躁不安症状多呈间歇性发作。而且由于语言描述困难，常易误诊为疼痛发作。睡眠时间常较正常儿童明显缩短，常导致精神运动发育损害，特别是注意力和行为等儿童RLS的诊断标准（definite）儿童RLS诊断标准中的支持性标准实验室检查除外继发性因素血液生化学检测血清铁蛋白、转铁蛋白和血清铁血中叶酸和维生素B12浓度甲状腺和甲状旁腺功能测定EMG,NCVEEGPLM的脑电图鉴别诊断静坐不能（Akathisia）均有用多巴胺能受体阻断剂的病史常有轻度锥体外系症状内在的不安宁感少有昼夜规律，睡眠也少有影响常无家族史鉴别诊断常不出现坐立不安运动后症状不改善没有明显的昼夜规律与PLMs无关睡眠障碍较RLS少见多发性周围神经病肢体的感觉异常和疼痛共性不同同一病人中同时出现鉴别诊断动脉供血不足症状在运动后加重，休息后减轻B超、血管造影等有助于区分周期性腿部运动(PLM)除了RLS外，还可以出现在：睡眠呼吸暂停神经变性疾病脊髓损坏中风发作性睡病抗抑郁剂、精神类药物鉴别诊断鉴别诊断夜间腿肌痛性痉挛（Cramp）起病更突然常累及单侧肢体，呈局灶性发病时常可触及肌肉的挛缩共性不同通常也是夜间起病伸展腿部、站立、走动时症状缓解有类似的昼夜规律，并干扰睡眠治疗一般治疗包括少用咖啡及含咖啡的饮料，因其可加重或诱发RLS．戒烟可减轻RLS病人的症状，少饮酒或睡前热水浴对改善症状有效；治疗多巴胺受体激动剂首选（pramipexole、ropinirole、pergolide、溴隐亭）药物的半衰期长，无需夜间重复给药耐受性好长期应用较少出现并发症能够缓解90－100%RLS症状能够缓解70－100％PLM症状治疗多巴胺受体激动剂剂量切换1mgofpergolide协良行1mgoflisuride1mgofpramipexole5mgofropinirole10mgofbromocriptine溴隐亭20mgofdihydroergocriptine克瑞帕治疗复方多巴制剂的疗效多个临床对照研究验证了疗效常用剂量是左旋多巴50－250mg，睡前1小时顿服严重病例tid或qid给药每天发病的时间提早发作间隙期变短症状加重与L-DA有关扩展到上肢和躯干药效持续时间缩短治疗L-DA半衰期短症状在凌晨复现临时加服一次改用半衰期长的多巴制剂多巴胺能治疗的问题反跳（rebound）恶化（augmentation）多巴胺受体激动剂的用法治疗治疗阿片制剂羟可酮oxycodone、美沙酮、丙氧吩propoxyphene许多病人有效其他药物无效、症状持续者有肯定疗效副作用和潜在的成瘾性限制其应用治疗抗痫药卡马西平加巴喷丁尤其适用于伴疼痛或与多发性周围神经病有关的RLS安定只能诱导睡眠，不能直接消除症状治疗可乐亭最近的对照研究中，可乐亭能缓解RLS病人的症状常见的副作用有：口干、识别力降低、头晕治疗以0.1mg/天开始。抗痫剂等治疗RLS的具体用法治疗治疗血清铁低于45－50mcg/l时需补充铁剂研究表明：血清铁正常的RLS患者补铁，多数患者症状也能显著缓解。补铁积极治疗原发病如果能找到病因，原发病的治疗和加重因素的去除对于减轻病人的症状往往奏效。治疗NEUROLOGY