第21章 抗动脉粥样硬化药(1)

药理学课程抗动脉粥样硬化药中山大学药学院黄河清39943028Email:[e-mail]药理学课程概述1、定义、动脉粥样硬化(atherosclerosis)是血管硬化性疾病中常见而最重要的一种，病变主要发生于主动脉、冠状动脉和脑动脉，肾动脉和肠系膜动脉亦有发生。其病理变化累及动脉血管的内膜、内膜下及中层。发生粥样硬化的动脉管壁增厚变硬，弹性减弱，管腔缩小，所支配器官可发生缺血性病变。药理学课程概述（续）2、动脉粥样硬化的发病机制确切病因不明，目前多认为与以下常见因素有关。1）血管内膜的氧化损伤。2）高脂血症与本症关系甚为密切。3）微小血栓与血液流变学障碍。药理学课程3、动脉粥状硬化的防治1）饮食调养低胆固醇饮食2）避免促进动脉粥状硬化发生发展的危险因素，如吸烟3）积极治疗相关疾病，如高血压、糖尿病等关于抗动脉粥状硬化的药物，包括调血脂药、抗血小板粘附药及抗氧化药等。药理学课程稳定动脉粥样硬化斑块的可能机制1、减少斑块内脂质，尤其是胆固醇酯；2、降低炎性细胞的活性，甚至减少巨噬细胞来源的泡沫细胞数量；3、通过降低血小板反应性，改善内源性纤维蛋白溶解来降低血栓形成的危险；4、全面改善内皮细胞功能。药理学课程第一节:调血脂药他汀类胆汁酸结合树脂类烟酸类苯氧酸类药理学课程三羟基-三甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀，等[药理作用]1、降低血浆胆固醇：肝脏是合成内源性胆固醇的主要场所，胆固醇合成的限速酶是HMG-CoA还原酶。其主要作用是降低胆固醇和LDL，VLDL水平也适度降低，而HDL水平则适度升高。本药在高胆固醇血症的病人产生剂量相关的降脂作用。2、抗血小板聚集药理学课程[临床应用]用于饮食疗法效果不佳的原发性和继发性高胆固醇血症。近年来，越来越多的证据显示：他汀类药物在动脉粥样硬化的血管性疾病的预防以及心血管事件的发生中显示了良好的作用（降脂、改善内皮功能、抗血栓、斑块稳定、抑制血管的炎症过程等）[不良反应]不良反应轻微,部分患者有胃肠道反应(如恶心、腹泻、腹痛、便秘)、失眠、头痛、皮疹;严重不良反应少见包括横纹肌溶解（表现肌痛、无力、肌酸磷酸激酶升高等）、肝炎及血管神经性水肿等。药理学课程胆汁酸结合树脂类药考来烯胺（降脂树脂I号、消胆胺)、考来替泊等[药理作用]通过促进内源胆固醇的代谢和抑制外源胆固醇的吸收而降低血中LDL和胆固醇的水平。服药4-7天生效，2周内达最大效应。[临床应用]尤其适用于高胆固醇血症为主的高脂蛋白血症，主要用于LDL升高的高脂蛋白血症。[不良反应]不良反应较多，主要为胃肠道反应，如恶心、腹胀、便秘等，使TG水平增加，一般在用药2周后自行消失。药理学课程苯氧酸类药苯氧酸类又称贝特类，包括氯贝丁酯、苯扎贝特和非诺贝特、环丙贝特等[药理作用]本药口服吸收后，能显著降低病人血中的VLDL和甘油三酯水平，用药2—5天后血中VLDL和甘油三酯降低约22％。作用机制未完全阐明，近年来研究证实：苯氧酸类作用于过氧化物酶体增殖物激活受体而发挥降脂作用；同时具有抗凝血、降低血液粘度作用。药理学课程[临床应用]主要用于治疗甘油三脂或VLDL升高为主的高脂蛋白血症及用于HDL下降的轻度高胆固醇血症。[不良反应]偶有恶心、腹胀、头痛、乏力、脱发、皮疹和肌炎样综合征等。也可见肝功能异常及增加胆结石的形成。动物实验证实本药有诱发恶性肿瘤的倾向，这限制了它的应用。孕妇、哺乳妇女及肝、肾功能不全者禁用。药理学课程烟酸[药理作用]口服较大剂量烟酸能降低血中VLDL和甘油三酯水平，用药1-4天出现明显疗效。烟酸能促胆固醇经胆汁排泄，并阻碍胆固醇的酯化。烟酸能适度提高血中HDL水平，因而有抗动脉粥样硬化和冠心病的作用。药理学课程[临床应用]为广谱降血脂药，既可用于高胆固醇血症，又可用于高甘油三脂血症，与胆汁酸结合树脂类或苯氧酸类药物合用可以提高疗效。[不良反应]1烟酸可刺激胃肠道，引起恶心、呕吐、腹泻，并可加重消化性溃疡，并引起转氨酶升高。2引起皮肤瘙痒和潮红，这与前列腺素介导的扩血管作用有关。3肝病、溃疡病、糖尿病及高尿酸血症患者禁用本药。药理学课程第二节抗氧化药近年来发现，普罗布考降脂作用较弱，而抗氧化作用较强。[药理作用]为脂溶性抗氧化剂，阻止LDL的氧化修饰，防止Ox-LDL的形成及其致动脉粥样硬化作用。此外具有一定的抗炎作用、轻微降TC作用。[临床应用]主要与其它降血脂药合用治疗高胆固醇血症。[不良反应]约10%的病人可发生胃肠道反应；本药能延长Q-T间期。药理学课程第三节其它（多烯脂肪酸等）很多植物油和鱼油中含有的大量不饱和脂肪酸替代食物中的饱和脂肪酸，可降低血浆胆固醇水平、改善血液流变学（抑制血小板聚集、降低血液粘度）、抑制血管平滑肌细胞增殖、预防再狭窄，等。硫酸粘多糖类药物有调血脂，保护血管内皮，防止脂质浸润或沉积于动脉血管壁的作用，其中硫酸软骨素A对动脉粥样硬化的防治作用较好，能明显改善冠心病患者的心绞痛症状，并降低血清胆固醇和甘油三酯水平。药理学课程