晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略--黄山会议(2014-7-18)

晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科----2014年ASCO会议给我们的提示杭州空气质量，PM2.5经常爆表黄山市晚期NSCLC治疗回顾19701980199020002006DDP1978易瑞沙2003TAX+GEM1998CBP1978NVB1994DOC1999BSC铂类单药/二代三代铂类靶向+化疗DOC200212+M特罗凯/力比泰2004贝伐单抗2006～8-10M～2-4M～6M艾克替尼2011不可切除晚期NSCLC药物临床研究发展路径增效研究重视毒性减毒方案研究化疗时代靶向时代生活质量考虑疗效考虑个体化标记研究（预测疗效、预测毒性、筛选有效人群）临床研究延续的是增效减毒之路++主要内容晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理2014ASCO晚期NSCLC治疗进展晚期NSCLC治疗第一步：明确病理组织学类型晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理20142010NCCNguidelineNSCLC2010.V.1NCCNguidelineNSCLC2014晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理病理学：诊断的基石非小细胞肺癌诊治过程概述确定病理诊断明确分期选择治疗方案巧妇难为无米之炊–组织学样本是病理诊断的前提•病理学诊断需要足够的组织学样本，多学科策略协助病理学家获得组织样本•外科–淋巴结活检–胸腔镜–纵隔镜–EUBS–手术活检•内科–经皮肺穿刺活检–EBUS–气管镜活检–TBLB–EUSHER2EGFRmutantsALKROS/RETb-rafK-rasChemotherapyandPCIAdenoLCC/NOSSCCSCLCK-ras这些分子诊断，密切关系着患者的治疗选择病理科的未来发展方向•对疾病过程有独一无二的理解•是知识的综合者•能够获得所有必需的诊断资料•对指导治疗的检测负有责任NSCLC病理组织学分型的演变•晚期非小细胞肺癌患者任何时候都应尽可能进一步细分为更为明确的类型，如腺癌或鳞状细胞癌•尽可能对肺腺癌明确病理亚型TravisWD,etal.JThoracOncol2011:6:244-285.过去，我们只要分清小细胞/非小细胞，腺癌/鳞癌即可P63-P63+P63++TTF-1++ADCADCADCTTF-1+ADCADC2SQCC2TTF-1-ADC1INDETSQCCTTF-1(SPET24)p63(-)(+)(++)p63p63(-)(+)(++)ADC1(10%)Indeterminate(1%ADC,1%SQCC)CK5/6+SQCCSQCC(96%)(+/-)(++)(any)ADC2(6%)SQCC3(3%)ADC(84%)UnknownKRASEGFRALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETOther11%Adenoca55%Squamous34%Histology-basedSubtypingNSCLCasonediseaseAdenocarcinomaSquamous-cellFGFR1AmpUnknownEGFRvIIIP13KCAEGFRDDR2LiT.JClinOncol.2013(adaptedfromPaoW.LancetOncology.2011;12:175-80.)而且，我们正快速进入NSCLC分子靶向治疗时代东亚裔腺癌的基因图谱：SeoJS,etal.GenomeRes2012;22:2109-2119.驱动基因发生率EGFR60.5%KRAS12.0%EML4-ALK4.0%ROS11.5%BRAF1.0%MET2.5%KIF5B-RET1.5%HER21.7%即便明确驱动基因谱，但2013年前我们只有EGFR-TKIsNSCLC治疗基石：分期和病理分型•组织学类型对晚期NSCLC治疗决策的影响–疗效：培美曲塞用于非鳞癌患者的疗效–安全性：在接受贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者中可发生潜在致命性大出血ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51ohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91BAC腺鳞癌SENSITIVERESISTANT腺癌小细胞分化程度TS酶表达培美曲塞贝伐单抗禁用于肺鳞癌•化疗±贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗–在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等–贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的–该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者JohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91全新的组织学分类TravisWD.ClinChestMed2011;32:669–692.2011非小细胞肺癌病理学更新腺癌Vs.鳞癌(小活检和/或细胞学分类)•如病理医生不能在光镜基础上对肿瘤明确分类，则应该借助于免疫组化和/或组织化学染色等进一步分类，同时在病理报告中注明分类是在进行了免疫组化或组织化学染色的基础上得出的；•应尽可能少用非特殊类型非小细胞肺癌这一术语TravisWD,etal.JThoracOncol2011:6:244-285.晚期肺癌：小活检及细胞学分类IASLC/ATS/ERS新观点•病理学家在肺癌个体化医学中扮演重要角色•采用免疫组化法对NSCLC-NOS进一步分类–建议使用特殊染色•需要多学科团队参与晚期肺癌患者的诊治–通过沟通，病理学家可以获得足够多的组织进行检测–多学科团队有助于诊断NSCLC-NOS：非小细胞肺癌-组织学类型不明确型TravisWD,etal.JClinOncol.2013;31(8):992-1001.晚期NSCLC治疗第二步：根据组织学分型进行分子检测晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理基因突变检测流程肿瘤标本采集标本处理评估突变检测患者临床医生胸外科或肿瘤相关科室医师内镜医师收集肺癌组织标本病理科医生准备样本实验操作及结果分析实验室人员报告结果给临床医生-肿瘤科医生-放疗科医生-呼吸科医生-胸外科医师EGFR基因突变检测影响因素---方法学因素ME-PCR/SequencingO=产物转移/加入试剂/开管操作qPCR:Real-timeDetectionPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRHetero-duplexCapillaryElectro-phoresisARMS&PNA-LNAclampPCR/SequencingNestedPCR/SequencingPCR/HRMA/dHPLCPCR/RFLPPCRRFLPElectro-phoresisSizingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingRFLPOOOOOOOOOOOOTaqManClean-upOClean-upOClean-upOOOOPCRSURVEYORcleavagedHPLCSizingOConfirmationbysequencingPCR/SURVEYORPCRClean-upPyro-sequencingRxnPyroSequencingOO123456Steps7ConfirmationbysequencingOConfirmationbysequencingOOO1%~10%3-10%10%3-12%20~30%20~30%1%qPCR:Real-timeDetection~10%EGFR突变检测存在的问题•基因突变检测方法的一致性和准确度•突变检测需要足够量的肿瘤标本•肿瘤组织内的异质性•肿瘤组织原发灶与转移灶间的异质性中国EGFR突变检测的现状•2014年2月至5月，对包括北京、上海、广州、成都、杭州、西安、济南、武汉、天津、南京、重庆和沈阳在内的12个城市的135家综合医院、胸科医院和肿瘤中心进行了相关调研•调研结果显示：目前在中国进行EGFR突变检测的比例为29.6%XueC.etal.LungCancer.2012Aug;77(2):371-5.中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断流程图NSCLC组织标本EGFR突变检测阴性或unknown据组织标本类型选择合适检测技术§新鲜标本石蜡标本VentanaIHC常规IHC检测*阳性阴性FISHRT-PCR&(qPCR/RTorRACE-Seq)3+/2+/1+ALK融合基因阳性非小细胞肺癌EGFR突变且使用TKI后出现原发或继法发耐药的患者（1）*对于部分无条件行VentanaIHC检测的医疗机构或中心，常规ALKIHC可作为筛选方法，但阳性标本需以FISH、VentanaIHC或序列特异性的PCR技术进一步确诊。（2）§并非排他性的优先检测（3）＆序列特异性的PCR技术诊断ALK融合变异条件：PCR产物经测序后序列比对确认或基于特异性荧光探针的实时定量PCR的融合变异。单纯RT-PCR产物经电泳后的条带观察不推荐作为ALK融合基因诊断依据ALK分离探针FISH原理3-ALK探针杂交端粒的断点大约是300KB，并用橘色荧光标示。5-ALK探针杂交着丝粒的断点大约是442kb，并用绿色荧光标示。VysisALKBreakApartFISHProbeKit.06N38-020,30-608495/R2橘红色与绿色探针相互分离或单个橘红色探针：ALK阳性ALK阴性病理科BiopsyResectionMorphologyImmunophenotypepTNMMalignanciesCytopathologyMolecularPathologyPCR(Generearrangement)RT-PCR(Fusiongeneexpression)ISH(EBER,HPV)FlowcytometryFISH,SISH(ALK,HER2)Sequencing(KRAS,EGFR,C-Kit..)Cytogeneticabnormalities,TSGsandoncogenesMolecularclassificationPrognosisandpredictivefactorsTargettherapyChemotherapySurgeryRadiationHistopathology这些分子诊断，密切关系着患者的治疗选择因此，临床和病理的关系将越来越紧密GandaraD.ClinLungCancer.2012;13:321-5.HistologyPredictiveBiomarkersInter-andIntra-PatientTumorHeterogeneityPersonalizedTherapyforIndividualPatientswithNSCLC病理医师提供依据临床医师做出治疗决策第三步，根据基因检测进行针对性化疗和/或分子靶向药物治疗化疗分子靶向药物治疗化疗联合分子靶向药物治疗晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理晚期非小细胞肺癌患者化疗选择一线培美曲赛泰索帝紫杉醇长春瑞滨一线吉西他滨紫杉醇长春瑞滨腺癌二线二线鳞癌培美曲赛泰索帝泰索帝PDPD基因治疗与分子靶点亚裔肺腺癌87%患者已有可知驱动基因81%的驱动基因已有明确的靶向抑制剂66%患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗鳞癌治疗靶点GeneEventtypeFrequencyCDKN2ADeletion/mutation/methylation72PI3KCAMutation16PTENMutation/Detection15FGFR1Amplification15EGFRAmplification9PDGFRAAmplification/Mutation9CCND1Amplification8DDR2Mutation4BRAFMutation4ERBB2Amplification4FG