地高辛 (2)

心血管系统的药物地高辛强心苷类cardiacglycosidesOOOHCH3CH3HOC18H31O912ACBD173DIGITOXINDIGOXIN=Hat12C=OHat12C3分子洋地黄毒糖Sugars-3mols.ofdigitoxose苷元Aglycones不饱和内酯环Unsaturatedlactone甾核steroidnucleus〔构效关系〕（1）甾核上C3位的羟基必须联结糖，C14必须有羟基，C17必须联饱和内酯环，否则无活性。（2）增加糖和羟基数则增加水溶性，降低脂溶性。（地高辛和洋地黄毒苷C3位均联结3个洋地黄毒糖，地高辛C12位多一个羟，毒毛花苷K的甾核上有多个羟基，所以脂溶性：洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷K）地高辛•又译狄戈辛，Digoxin（Davoxin）。•化学名3β-O-2,O-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-（1→4）-O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-（1→4）-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基氧代-12β,14β-二羟基-5β-心甾-20（22）烯内酯。•分子式：C41H64O14•分子量：780.95。•规格0.25mg•性状：为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味苦。•地高辛分子式〔体内过程〕1.吸收吸收率取决于甾核上极性集团的数目，如羟基的多少。2.分布地高辛的特点：分布在左室和传导系统，胎儿的血浓度几乎与母体相同，分布在乳汁中。3.代谢地高辛在肝脏代谢较少4.排泄地高辛60%～90%以原型经肾排泄。[药理作用]1.对心脏的作用1）正性肌力作用（positiveinotropicaction）特点：◆提高心肌收缩的最高张力和最大缩短速率，舒张期相对延长；◆降低衰竭心脏的心肌耗氧量；◆增加心输出量。影响耗氧量的三因素：收缩力↑→耗氧↑心率↓→耗氧↓心室容积↓→耗氧↓对原心室容积大和心率快者明显降低耗氧量。2）负性频率作用（negativechronotropicaction）对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率。原因：①交感神经活性：直接抑制、反射性降低，取消其激活的代偿性作用；②迷走神经活性：直接增强，增加窦房结对迷走神经的敏感性，增加心肌对Ach的敏感性。地高辛的迷走效应是其减慢心率和治疗室上性心律失常的主要依据。3)对传导组织的影响（电生理特性）(1)心房迷走神经活性↑，K＋外流↑ERP缩短，是治疗房扑转为房颤的机制。RP增加（负值加大）→Vmax↑→传导速度加快。(2)窦房结迷走神经活性↑，K＋外流↑最大舒张电位↑→自律性↓，是减慢心率的原因。(3)房室结抑制作用。迷走神经活性↑，Ca2+内流↓传导减慢ERP延长治疗房颤、房扑(4)浦氏纤维自律性↑。迷走神经对PF无大影响，主要是强心苷抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内K+↓→最大舒张电位↓→接近阈电位→自律性↑。是强心苷引起室早、室性心律失常的原因之一。4)对心电图的影响治疗剂量强心苷使S-T段下降呈钓鱼钩状，T波低平，Q-T间期缩短，P-R间期延长。2.对神经－激素的作用⃜直接抑制和反射性降低交感神经活性；⃜直接抑制迷走神经活性；⃜中毒量增强交感神经活性（中枢和外周）并重度抑制Na+-K+-ATP酶，引起各种心律失常。3.对肾脏的作用利尿。与肾血流量增加和抑制Na+-K+-ATP酶→Na＋再吸收↓有关。[临床应用]1.治疗慢性心功能不全1)最好：伴有房颤和房扑或心室率快的CHF；2)疗效较好：瓣膜病、风湿性心脏病（除二尖瓣高度狭窄）、冠心病（尤其是心脏扩大者）、因心脏负担过重而失代偿者，如高血压引起的CHF。3)疗效较差：肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎患者。易中毒。4)疗效差：重症贫血、VB1缺乏、甲亢等所致的CHF。因能量产生障碍。5)无效：伴有机械性阻塞的CHF，如：缩窄性心包炎、二尖瓣高度狭窄等。2.治疗某些心律失常1)心房纤颤治疗作用在于减慢心室率→心排血量↑→缓解CHF的症状。机理：兴奋迷走神经对房室结的直接作用→房室传导↓→房室结中的隐匿性传导↑→心室率↓。2)心房扑动缩短心房的ERP，使扑动→颤动→房室结中的隐匿性传导↑→心室率↓。有些病人在停用强心苷后可恢复为窦性节律。3)阵发性室上性心动过速强心苷引起者禁用，不为首选，现已少用。〔毒性反应〕1.胃肠道反应最常见的早期中毒症状，停药指征之一，注意与强心苷用量不足鉴别；2.C.N.S反应旋晕、头痛、失眠等。视觉障碍（色视障碍）：黄视、绿视，早期中毒症状，停药指征之一；3.心脏反应各种心律失常：1)快速型心律失常室早是早期中毒症状2)房室传导阻滞3)窦性心动过缓60次/分以下，停药指征之一。心脏毒性是抑制Na＋－K+－ATP酶所致•快速型心律失常：室性早搏、二联律、三联律，严重并发室性心动过速甚至室颤。〔中毒的预防〕•明确中毒症状和停药指征；•监测地高辛的血药浓度；•避免诱发中毒的因素：1)离子：低血钾、低血镁、缺氧、酸血症、碱血症，2)病理状态：急性心梗、慢阻肺、甲亢等，3)合并用药：奎尼丁使地高辛血药浓度增加1倍，维拉帕米使之增加70%；排钾利尿药和拟肾上腺素药加重强心苷中毒〔中毒的治疗〕①氯化钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；②苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速，苯妥英钠可使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；③利多卡因：室性心动过速和室颤；④阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；⑤地高辛抗体：极严重中毒。[用药方法]全效量（即洋地黄化），维持量1.全效量的两种给予方法：速给法：病情紧急,且两周未用过强心苷。缓给法：病情较轻,且两周未用过强心苷。2.每日维持量法：地高辛0.25mg/日，6～7天（4～5个t1/2）达稳态血药浓度。特点：毒性反应低，不适于急症。