ACS抗凝治疗新进展

ACS抗凝治疗新进展天津市胸科医院天津市心血管病研究所丛洪良00.51.01.52.02.51950196019701980199020002010UKUSAJapan英美日35-54岁男性冠心病死亡率变化趋势图Annualdeathsper1000years年份China据Ford.SR等2007的研究在影响工业化国家冠心病死亡率下降的诸因素中治疗（尤其是ACS治疗）的进步占30%~40%冠心病一级和二级预防的进步占40%~60%ACS,对医生是挑战30%15%13%3.8%3.9%036912151821242730331986年死亡率（%）GISSI-1溶拴n=5,852ASSENT-4直接PCIAPEX-MI直接PCI2006年CCU之前时代CCU时代n=838n=2,885再灌注时代20年卧床休息除颤血流动力学监测-受体阻滞剂↓70%2026年1.2%↓70%未来20年?ACS,对患者是灾难9.37.15.710.8024681012HospitalMortality1-Year-MortalityMortality[%]STEMINSTEMIGoldbergRJetal.AmJCardiol2004;93:288-93.治疗ACS,我们能作什么？充分用好证明有效的治疗手段！Anti-ischaemicagents-Beta–blockers-nitrates-CCBAnti–coagulants–UFH--LMWHs–Fondaparinux–BivalirudinAnti-plateletagents–ASA–Clopidogrel–IIbIIIaInhibitorsreperfusionstrategy--fibrinolytic--RevascularisationACS患者：抗不抗凝，结果不一样抗凝治疗作为ACS的基础治疗之一已成共识抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用；有助于促进和维持冠脉再灌注限制MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效ACC/AHA指南UA/NSTEMI2007STEMI2008ACCPVIII指南2008PCI指南ESC2008ACC/AHA2007ESC指南NSTE-ACS2007我国ACS抗凝治疗现状低分子肝素在我国ACS抗凝治疗中的应用比例已达到50%ShuZhengLu,etal.GRACEInvestigators2005.ESCposter.一、新的指南/共识对LMWH的建议2LMWH在抗凝治疗中的地位上升依诺肝素在ACS抗凝中的作用1LMWH优于UFH的药效学特性1.SMousaandBKaiser.DrugsoftheFuture2004;29(7):751-766.2.QTobu,etal.ThrombosisHaemostasis2005;11(1):37-47.3.GreinacherA.HaemostasisandThrombosis,2006,35(1-2):37-45.4.MirshahiM,SoriaJ,NeuhartE,etal.Haemostasis1988;18Suppl.3:Res1992;65:187-913-15.生物利用度较高，90%，而UFH皮下注射仅30%，不需要定期监测抗凝强度IIIaIIbIIIA初始的抗凝治疗：LMWHorUFH……保守治疗患者：伊诺肝素（用8天或住院期）或UFH（48小时）有创性治疗：伊诺肝素或UFH有很强的支持证据.AAACC/AHAUA/NSTEMI指南2002年/2007年对比AA初始的抗凝治疗：LMWHorUFH除非计划在24小时内作CABG，EnoxaparinispreferabletoUFHunlessIIIaIIbIIIA因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间48h，建议予非UFH抗凝治疗方案依诺肝素:75岁,初始治疗:30mg静推,15min后1.0mg/kg,皮下.q12h；≥75岁，不予静推用药，0.75mg/kg,皮下给药.q.12h；无论年龄多少，肌酐清除率30ml/min，皮下给药.1.0mg/kg/24h在住院期间应持续给予依诺肝素维持剂量达8天。PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如最后一次皮下给药8h，无须额外给依诺肝素，如最后一次皮下给药时间为8~12h，额外给予依诺肝素0.3mg/kg.iv。AB2004年/2007年ACC/AHASTEMI指南BB≤75岁、无严重肾功能不全接受溶栓治疗的患者，LMWH可作为替代UFH的可接受的辅助治疗选择。依诺肝素联合全剂量替奈普酶是≤75岁患者中应用最为广泛的研究治疗方案对于75岁接受溶栓治疗的患者，LMWH不可以作为替代UFH的辅助治疗方案。对于≤75岁但存在严重肾功能不全接受溶栓治疗的患者，LMWH不可以作为替代UFH的辅助治疗方案。B不论是STEMI,还是NSTE-ACS的抗凝治疗LMWH（依诺肝素）的地位越来越高，均为I级推荐其在ACS抗凝治疗中取代UFH的趋势已越来越明显LMWHinACSFRAMIBIOMACSIIHARTIIASSENTPLUSAMI–SKASSENTIIIENTIRE/TIMI23ASSENTIIIPlusExTRACT-TIMI25TETAMISTEMIFRICFRISCFRAXISFRISCIIESSENCETIMI11BACUTEIINICE3INTERACTAtoZSYNERGYUA/NSTEMI不同的LMWH，不同的研究方向依诺肝素的试验证据最多依诺肝素全面参与各类ACS的治疗研究，经验最多，成为ACS抗凝治疗的“专家”不同的LMWH，不同的研究方向1985:速碧林®上市，用于血透的适应症1987:速碧林®用于普外科手术的血栓栓塞症的预防1992:骨科手术预防的适应症得到批准1993:速碧林®DVT治疗的适应症上市那曲肝素（速碧林®）最早参与血液透析和外科手术的血栓栓塞症的预防和治疗研究，经验最多，成为透析和DVT抗凝预防和治疗的“专家”不同的LMWH，不同的研究方向法安明着重致力于高出血风险的患者（老年人、内科重症患者、肾功能不全患者）的抗凝治疗，多项研究证明其安全性近年法安明通过FAMOUS,CLOT等研究，证明其与UFH/其他LMWH相比较，对于癌症患者长期抗凝治疗更具有效性和安全性达肝素（法安明®）对于高风险患者血栓栓塞症的预防和治疗的研究最多，经验最多，成为高风险患者和癌症患者抗凝治疗的“专家”个人看法(仅供参考)三种LMWH大同小异、都是有效的抗凝药物不同LMWH有不同的分子量和不同的抗Xa/IIa比值，但过分强调这一点对临床医师并无重要意义临床医师更为重视临床试验的结果，因其可以提供不同的LMWH在不同的患者人群中的疗效/有效剂量/用药时机/治疗时间表/可能的不良反应/注意事项……从目前的研究可以看出：1）治疗ACS,克赛的试验最多/效果最好2）血透和VTE预防治疗,速碧林研究最充分/成果最多3）高危患者/肿瘤病人的抗凝，法安明的优势正在显现临床医师的用药习惯非常重要，他们常择“熟”录用而非择优录取但是，不同的病人最好还是找不同的“专家”处理更为妥当只有在找不到“专家”时，退求其次才是合理的依诺肝素在NSTE-ACS保守治疗领域得到权威指南推荐•从指南可以看出:在NSTE-ACS患者的抗凝治疗中，LMWH为依诺肝素或安卓在非紧急情况下、包括早期介入和保守治疗策略，Enoxparin推荐用于出血风险较低者低分子肝素在STEMI的溶栓治疗领域得到权威指南推荐UA/NSTEMI患者(SYNERGY研究)N=10027择期PCI患者(STEEPLE研究)N=3528在1mg/kgs.c.q12h治疗基础上一般患者0.5mg/kgi.v.手术时间长的复杂患者0.75mg/kgi.v.在1mg/kgs.c.q12h联合溶栓治疗基础上STEMI患者（TIMI25-PCI亚组）N=20479当末次皮下给药8小时内行PCI,无需追加剂量末次皮下给药超过8小时行PCI，需静脉给药一次，剂量为0.3mg/kg依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用IIIaIIbIIIAACC/AHAUA/NSTEMI2007：介入治疗患者，Enoxaparin/UFH都有很强的支持证据ESCNSTE—ACS,2007：紧急介入患者，推荐使用UFH/Enoxaparin/bivalud；非紧急介入的病人，UFH和其他LMWH与fondaparinux的疗效/安全比较尚不清楚，故不推荐使用C新/老指南对PCI治疗中肝素抗凝的推荐ACACC/AHA,STEMI2004：所有接受经皮或手术血运重建的患者均应接受UFHESCSTEMI2003：STEMI病人PCI时应用UFH是标准治疗方法ESCPCI2003：对于所有进行PCI手术的NSTE-ACS患者，推荐应用UFH治疗CB《专家共识》治疗建议：使用对象UA/NSTEMI•除非计划24小时内行CABG，UA/NSTEMI患者无论接受保守治疗或介入治疗，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，建议抗凝持续时间8天。STEMI•依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，建议抗凝持续时间8天。使用剂量用药剂量按照年龄、体重、肌酐清除率调整根据年龄、肾功能推荐给药剂量如下：•75岁:起始IV.30mg负荷剂量；随后皮下注射1.0mg/kg.q12h•≥75岁:无负荷剂量，皮下注射0.75mg/kg.q12h•肌酐清除率（CrCl）≤30mL/min.无论年龄:无负荷剂量，皮下注射1.0mg/kgq24h给药途径建议皮下注射给药，禁止肌肉内注射；血液透析、体外循环时应通过静脉内给药途径《专家共识》治疗建议：规范给药方式《专家共识》治疗建议：介入治疗术依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者择期或急诊PCI术中抗凝已接受依诺肝素抗凝治疗的ACS患者术中继续追加PCI前8小时内接受1次依诺肝素皮下注射，PCI术前8-12小时接受过依诺肝素皮下注射，于PCI前静脉追加0.3mg/kg的依诺肝素PCI前最后一次使用依诺肝素的时间12小时，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用术中无需追加接受过2次标准剂量依诺肝素皮下注射8小时内，无需追加依诺肝素《专家共识》治疗建议：介入治疗术不推荐普通肝素与低分子肝素混用，及不同低分子肝素之间交叉使用。不推荐非复杂PCI术后常规抗凝治疗，可立即或者24小时内停止抗凝治疗不推荐常规检测ACT或抗Xa因子活性，出血高危患者必要时监测抗Xa因子活性。严重肾功能障碍患者（肌酐清除率30ml/min）PCI术中如需使用依诺肝素抗凝，其用量应减少50%。股动脉拔鞘时间：若放置闭合装置，术后可立即拔管；否则在最后一次皮下给药6小时(静脉给药4小时)后拔管。常用抗凝药物预防接触性血栓的能力普通肝素：有较强的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强低分子肝素：有较弱的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力较弱戊糖：无抗IIa活性抑制接触性血栓的能力极弱水蛭素类：有较强抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强PCI术中√√PCI术中√PCI术中√√PCI术中X低分子肝素应用禁忌症对肝素及其它低分子肝素过敏有低分子肝素诱导的血小板减少症史（以往有血小板计数明显下降）凝血功能障碍1个月内的出血性脑卒中病史有出血倾向的重要器官损伤活动性出血期间二、新的指南/共识对其他抗凝药物的建议水蛭素（直接抗凝血酶，Bivalirudin）•17个国家450个医疗中心13819例中/高危ACS病人•远期存活率/缺血事件无差别，大出血明显减少，总临床事件下降•减化治疗方案、降低医疗费用对直接凝血酶抑制剂比伐卢定的推荐IIIaIIb发生肝素导致的血小板减少症（HIT）的患者，可考虑用比伐卢定作为替代肝素的链激酶溶栓