74原发性中枢神经系统淋巴瘤

原发中枢神经系统淋巴瘤（Primarycenternervesystemlymphoma,PCNSL）原发中枢神经系统淋巴瘤原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）指由淋巴细胞起源的，无中枢神经系统以外病变的中枢神经系统淋巴瘤。发生于中枢神经系统的淋巴瘤绝大多数都是非何杰金淋巴瘤。原发中枢神经系统淋巴瘤一、病因二、发病机理三、病理四、临床表现五、辅助检查六、诊断七、鉴别诊断八、治疗进展一、流行病学、病因近年来，所有结外淋巴瘤呈上升趋势，脑和眼部尤为突出。这种上升原因不能用现代的神经影像学和肿瘤诊断学技术的提高来解释。一、流行病学、病因PCNSL主要发生在年龄60岁以上者，似乎与人口的老龄化呈正相关。在有免疫缺陷的HIV患者中PCNSL占1.6%-9.9%,是常见的一种继发性脑肿瘤。EB病毒及疱疹病毒等病毒可能促发淋巴瘤。一、流行病学、病因除正常人群中散发外,PCNSL最常见于①器官移植后应用免疫抑制剂者，②AIDS病人③遗传性免疫缺陷及其他获得性免疫缺陷者。中枢神经系统非何杰金氏淋巴瘤中，发生于肾移植和心移植者约30%；AIDS病人占3%。二、发病机理PCNSL在正常免疫力人群中的发病机理不清楚，中枢神经系统与眼同属免疫“盲区”，无淋巴循环和淋巴组织聚集，体液和细胞免疫均较弱，PCNSL起源有以下观点：二、发病机理1、在某些致病因素（如病毒）所致的感染和炎症过程中，非肿瘤的，反应性淋巴细胞聚集于中枢神经，以后这些炎性细胞在中枢神经系统内转变成肿瘤细胞。二、发病机理2、淋巴结或结外的B淋巴细胞被激活增生，继而转变成肿瘤细胞。这些细胞随血流迁移，因其细胞表面携带有中枢神经系统特异性吸附标记物，故仅集于中枢神经系统。以后这些肿瘤细胞在中枢神经系统内的某个部位增生，形成肿瘤。二、发病机理3、位于脉络丛基底和蛛网膜下腔的淋巴细胞被激活，引起增殖，最后变成肿瘤，然后这些细胞沿着血管周围间隙（Virchow-Robin）进入脑实质，最后到达肿瘤生长的部位。三、病理最常见的是中线部位结节样病灶，24%的病例为弥散性脑膜及脑室周围受累；最容易损害部位为脑白质或胼胝体内及其附近，其次为基底节深部中央灰质或下丘脑、后颅窝及脊髓,葡萄膜或玻璃体也可受累。三、病理大脑白质以额叶最常受累，然后依次是颞叶、顶叶和枕叶。罕见侵及硬脑膜和头皮。大体标本多为边界不清肿块，弥漫浸润生长，无包膜，鱼肉状，偶尔可见坏死出血，囊变少见。三、病理光镜下，可见密集的淋巴样肿瘤细胞弥漫密集，瘤细胞大小较一致，胞质少，核大，染色质呈颗粒状，瘤细胞围绕血管呈袖套样浸润，是诊断本病有价值的形态学特征。镜下表现与节内淋巴结相似，见肿瘤细胞大小、形态基本一致，圆形或软圆形，与脑组织相互交错，核染色质粗，核膜清楚，核分裂多见。肿瘤呈片状排列，无淋巴滤泡形成，周围脑组织有不同程度变性瘤细胞围绕血管呈袖套状排列为本病组织学特征（即肿瘤细胞血管现象）三、病理三、病理电镜下见淋巴细胞胞质少，细胞核大，常染色质丰富，细胞器缺乏，核糖体丰富。该病在病理上通常属中度恶性非霍奇金淋巴瘤，大部分为弥漫型大B细胞，而来源T细胞的很少，约占2%。免疫组化染色可显示CD20（白细胞表面分化抗原簇）阳性，LCA（白细胞共同抗原）阳性。三、病理肿瘤细胞间可见散在的吞噬细胞呈“满天星”现象。肿瘤边缘和中心均有增生反应的胶质细胞。以银盐染色时形成明显的网状结构，故有成为“网状肉瘤”三、病理弥漫性大B细胞性淋巴瘤，HE400三、病理免疫组化：LCA：白细胞共同抗原阳性GFAP：神经胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein)均阴性，与胶质母细胞瘤可以鉴别PCNSL多为弥漫性大B细胞淋巴瘤，表达多发性骨髓瘤致癌蛋白-1(multiplemyelomaoncogeneprotein1，MUM-1)三、病理免疫组化：Vimentin：波形蛋白阳性CD34：内皮细胞标记物阴性EMA：上皮细胞膜抗原阴性CD20：成熟B淋巴细胞标志物CD45：成熟T淋巴细胞标志物CD20阳性，HE200，可见围管现象三、病理是否为组织细胞和泡沫细胞反应？在明确患者临床治疗经过后，应停用激素至少1周后再行组织活检，切忌轻易诊断泡沫细胞反应而延误病情是肿瘤坏死还是脱髓鞘病变？建议行髓鞘染色和免疫组织化学染色（神经微丝蛋白（NF）染色）以协助判断病灶内髓鞘和轴索存在状态三、病理是炎症还是淋巴瘤？网状纤维染色具有重要的鉴别诊断价值。浸润血管壁的肿瘤细胞被纤细的胶原纤维包绕，网状纤维染色显示肿瘤细胞被网状纤维包绕的特征性表现，这是脑炎或胶质瘤血管周围“袖套”状结构所不具备的三、病理是原发性中枢神经系统淋巴瘤还是系统性淋巴瘤累及中枢神经系统？考虑为原发性中枢神经系统淋巴瘤，建议进行全身检查以排除系统性淋巴瘤累及中枢神经系统的可能。四、临床表现1、孤立或多发分散的颅内结节PCNSL最常见的临床类型，病变最常见于颞上部，其次是颞下部，15%的病人主诉在神经系统症状出现前数周内有上呼吸道和胃肠道症状。四、临床表现神经系统症状包括局灶性神经功能障碍如无力、感觉障碍、步态异常或癫痫发作，非局灶性表现包括颅内压增高如头痛、呕吐、视乳头水肿，或认知功能进行性下降。体征以视乳头水肿最常见，其次为肢体瘫痪（轻偏瘫多见）。四、临床表现2、弥散性脑膜或脑室周围损害此型占PCNSL的24%。以脑膜损害为主要表现（头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性等）类似病毒和细菌性脑膜炎临床症状。部分患者出现性格改变，抑郁焦虑情绪、记忆障碍和精神症状等。四、临床表现3、葡萄膜或玻璃体病变病变常侵犯眼的后半部葡萄膜，包括晶状体、脉络膜和视网膜，表现为视物模糊和视敏度的改变。眼部的症状常先于脑部的症状。四、临床表现裂隙灯检查发现双侧前房角膜沉淀，类似于眼部的感染性疾病，视网膜和脉络膜正常。可以通过玻璃体穿刺查出淋巴瘤细胞，这比脑穿刺活检要容易的多。四、临床表现4、硬膜内脊髓占位最为少见，最常侵犯脊髓的下颈段和上胸段，先出现不对称的下肢无力，随后不久出现感觉障碍，诊断依据活检五、辅助检查：脑脊液检查50%的病人脑脊液压力轻、中度增高蛋白浓度升高、葡萄糖浓度降低、白细胞计数增高细胞学异常可见多型淋巴细胞（15%-31%）克隆性B淋巴细胞增多结合影像学强烈提示PCNSL五、辅助检查：影像学诊断肿瘤的密度和信号与脑灰质相似。几乎所有MRI及80%-90%CT有对比增强受累：幕上脑白质近中线部位多见，额叶、胼胝体、丘脑基底节、深部脑室周围结构。也有弥漫性脑部异常而无肿块性损害。幕下小脑半球多见。常与其他CNS肿瘤难以鉴别。五、辅助检查：影像学诊断PCNSL一般密度及信号较均匀，很少囊变及坏死，较大病灶周边均有不同程度的水肿及占位效应，而弥漫型小病变无瘤周水肿及占位效应。免疫功能正常单发多见，28%-40%可见多发病灶，而AIDS则以多发病灶为主。五、辅助检查：影像学诊断PCNSL强化机制是肿瘤细胞围绕正常血管周围呈袖套样浸润，致血脑屏障破坏，其肿瘤本身无明显血供，肿瘤新生血管较少，故MR灌注成像（PWI）呈低灌注，与胶质瘤高灌注明显不同。CT表现病灶单发或多发，多呈类圆形，不规则团块状或点状，显示为等或稍高密度，增强扫描呈轻中度强化，少数免疫正常或50%免疫缺陷环形强化，延迟后强化更明显，部分病灶内可见血管影。瘤周水肿程度不一。钙化、出血、坏死、囊变少见MSCT灌注成像CT延迟1分钟增强可见血管穿行其内MRI表现MRI检查，T1WI呈等或低信号，T2WI呈等或稍高信号，弥散加权像（DWI）呈高信号；弥漫型小病灶呈长T1、长T2信号；注射造影剂后，T1像显示比CT范围更大的病变。血管周围间隙Virchow-Robin腔内如果出现强化，则较具有特异性。MRI表现部分肿瘤可见“尖角征”，“脐凹征（缺口征）”：肿瘤内新生血管少。累及胼胝体者则可呈蝶翼形，称为“蝶翼征”(butterflysign)，表现具一定特征性。若有囊变，可见“硬化环”表现。MRI表现肿瘤的大小与瘤周水肿和占位效应不成比例可能是此类肿瘤最具特征性的影像学改变，即肿瘤体积较大而占位效应和瘤周水肿均较轻，尤其是位于中线以及深部靠近脑室周围病例。水肿两极化，无明显水肿或显著水肿。不是所有肿瘤都有以上表现。接受过激素治疗病人MRI可不强化。MRI表现脑室旁病灶容易侵犯脑室，引起室管膜下播散，而脑膜转移极少。室管膜下播散多表现为实性、明显均匀强化结节，此时更加有利于淋巴瘤的诊断。MRI表现与高细胞密度肿瘤如脑膜瘤相似。部分血管内生长的淋巴瘤和淋巴瘤病没有增强，与局部血管阻塞有关。MRI表现MRI：尖角征、脐凹征、硬环征MRI：肿瘤累及胼胝体形成蝴蝶征MRI：脑膜强化MRI：多发结节、大脑镰、软脑膜强化MRI：病灶沿脑脊液播散MRI：鉴别诊断神经胶质瘤多为长T1、长T2信号，表现为囊变坏死或出血，病灶多见不规则环状强化，环壁厚薄不均。颅内转移瘤多位于大脑灰白质交界处，病灶周围占位效应明显（小病灶、大水肿），坏死出血多见，DWI呈等或稍低信号。CompanyLogoMRI:鉴别诊断脑膜瘤：密度和信号特点与PCNSL相似，而靠近脑膜的PCNSL因肿瘤浸润也可以形成脑膜尾征。脑膜瘤属于脑外肿瘤，有白质挤压征。多发性硬化好发成年女性，症状常缓解、复发交替出现。患者大脑内病灶长T1、长T2，急性期病灶可强化，病灶周围水肿和占位效应不明显等，矢状面病灶垂直侧脑室，即”直角脱髓鞘征“。水肿的初步判定轻度水肿：小于肿瘤直径1/2中度水肿：大于肿瘤直径1/2但小于肿瘤直径重度水肿：大于肿瘤直径MRS表现检测肿瘤组织中N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌酸（Cr）等化合物含量（波峰）的变化。最大信号来源于NAA，存在神经元中，不存在胶质细胞中。NAA主要存在于成熟的神经元内，是神经元的内标物，其含量的多少可反映神经元的功能状态。NAA含量的降低代表神经元的缺失。肿瘤、多发性硬化、梗死、缺氧、神经细胞变性疾病、代谢性疾病及脱髓鞘疾病等均可引起NAA浓度的下降；不含神经元的脑部肿瘤（如脑膜瘤、转移瘤）MRS显示NAA缺失。在婴儿脑发育、成熟过程中以及神经损伤后轴索恢复中NAA会升高。Cho峰的高低可以作为肿瘤细胞增殖的指标。Cho峰是评价脑瘤的重要共振峰之一，在几乎所有的原发性和继发性脑瘤中（除颅咽管瘤外）均升高，是由于细胞膜转换和细胞增加所致。肿瘤增殖的Cho/Cr和Cho/NAA比值随恶性程度的增高而升高。Cho也是髓鞘磷脂崩溃的标志，在急性脱髓鞘疾病中Cho的水平显著升高，反映了磷脂降解产物的堆积。Cr是高能磷酸化合物的储备以及ATP和ADP的缓冲剂。作为脑组织能量代谢的提示物，Cr在能量代谢减退的情况下增加，而在能量代谢增加的情况下降低。Cr在许多疾病的发展过程中维持一定的稳定性，因此常以Cr作为一种参照物，和其他代谢物水平相比，例如Cho/Cr、NAA/Cr。Lac峰的出现提示正常细胞的有氧呼吸被抑制，是无氧糖酵解的终产物。在脑缺氧、缺血、癫痫和肿瘤等情况下会出现Lac峰。在高级别星形细胞瘤中，脂质峰升高，可反映坏死存在。来源于肿瘤边缘的巨噬细胞或者坏死组织细胞，将组织结构中的脂肪分解成小分子脂质。MRS表现Cho升高与肿瘤细胞增殖时细胞膜上的磷酸胆碱酯酶升高密切相关。NAA中度降低，与肿瘤细胞沿组织间隙浸润性生长，单位体积内神经元细胞减少密切相关。Lac升高与肿瘤组织的无氧代谢有关。肿瘤局部低灌注以及局部微循环障碍也是造成Lac升高的原因。MRS表现Lip峰的出现是由于淋巴细胞和巨噬细胞成分更新加快引起，Lip升高可能与PCNSL富含脂质及局部有小的坏死有关。也有专家认为出现高耸的Lip峰与肿瘤内大量巨噬细胞吞噬游离脂肪有关。MRS表现MR-DWI磁共振弥散加权成像：magneticresonancediffusionweightedimaging）DWI：反映组织中（细胞内）水分子运动。PCNSL肿瘤实质DWI高信号，主要是由