儿童感染性疾病的预防和治疗-上海市儿童医院陆权

儿童感染性疾病的预防和治疗上海交通大学附属上海市儿童医院陆权抗菌药物-细菌耐药-抗菌药物管理WHO不止一次地告诫：如果中国不对细菌耐药有所控制，那么危害的不仅仅是自己，而可能会祸殃全球2012年5月8日，卫生部发布第84号部长令“抗菌药物临床应用管理办法”，并于8月1日起正式实施专项整治并已初见成效全国范围2006年门诊抗菌药物应用比例27.8%，2011年已降为15%，而住院患者应用比例也从80.5%降至58%2前言指南共分四部分第一部分为各种感染性疾病经验治疗（包括预防用药），按照各系统分别列表，便于临床快速查阅第二部分为各种微生物感染目标治疗（包括传染病和各种特殊病原体感染治疗）第三部分为儿童感染性疾病治疗相关内容第四部分为抗微生物药物药学与药理学内容3《儿童部分》的编写人员•上海交通大学附属儿童医院陆权•首都儿科研究所附属儿童医院陈慧中•浙江大学医学院附属儿童医院陈志敏4儿童生理特点和药物代谢特点新生儿时期具有与成人以及年长儿不同的生理、代谢过程，随着日龄的增长其变化迅速这种动态的每日变化对抗菌药物的药理性质起着重大的影响细胞外液量血浆蛋白结合率肾脏的发育情况这些变化影响了抗菌药物在体内的药动学过程，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等56出生时胃PH6-8，生后数小时内降为2，1周内PH上升，至3yPH达成人水平新生儿胃容积小、胃肠蠕动慢、胃排空时间较成人长新生儿主动转运能力低，致某些药物血浓度低胃肠功能不稳定，口服吸收差，常胃肠道外给药皮下脂肪少，皮下注射易发生感染，故很少使用臀部肌肉不发达，加之局部肌肉注射易造成非化脓性炎症以及臀肌挛缩等并发症，因此肌注给药尤其长时期使用应予限制静脉滴注给药成为新生儿抗菌药物使用主要途径儿童生理特点和药物代谢特点----吸收7新生儿体液占体重的80％、1岁婴儿70％、成人则60％；同时，小儿组织间液高于成人，达体重40％以上，成人仅20％。因此，水溶性药物在小儿体液内分布相对广泛，血峰浓度低（青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类等）药物分布至细胞外液后，其排泄相对缓慢，致药物的半衰期延长血脑屏障不完善，通透性相对高，有利又有弊儿童生理特点和药物代谢特点----分布血浆蛋白结合率低于成人血浆蛋白偏低，而血PH偏酸，这均可影响药物与血浆白蛋白的结合游离脂肪酸高构成另一与白蛋白结合的竞争因素，故新生儿血浆游离药物多，药物的游离部分易进入组织磺胺药与血浆蛋白的亲和力强于胆红素，致使较多游离胆红素进人血液循环，并可沉积在脑组织引起核黄疸，故这类药物不宜在新生儿尤其早产儿使用头孢曲松在新生儿黄疸时慎用/不宜使用8儿童生理特点和药物代谢特点----分布9酶系统不足或缺乏新生儿肝脏中的细胞色素P450酶含量仅为成人的近30％，各种单胺氧化酶的活性约为成人的50％，其他药酶如乙醇脱氢酶（ADH）、血浆酯酶、N-乙酰转移酶和葡糖醛酰转移酶等在新生儿期间酶的活性均偏低下年龄越小，肝内各种酶活性越低，使药物代谢较慢，药物易在体内蓄积。氯霉素在新生儿引起灰婴综合征就是由于肝内葡萄糖醛酰转移酶活性低下和肾排泄差致血中游离氯霉素过高所致新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，在应用磺胺药和呋喃类药物时可出现溶血现象儿童生理特点和药物代谢特点----代谢肾小球滤过（成人的30~40%）、肾小管再分泌（成人的20~30%）和浓缩功能均比成人差主要由肾小球滤过排出的抗生素，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类的排出均可减少，血药浓度增高和血半衰期延长（丁胺卡那：成人半衰期2.2h，新生儿半衰期4～8h，缺氧新生儿9±3.1h）青霉素G半衰期在生后0-6d者长达3.2h，≥14d则减为1.4h。过高的血药浓度致脑脊液药物浓度升高而发生青霉素脑病，症见昏迷、抽搐等氯霉素在新生儿半衰期长达250h，而成人仅1.5h10儿童生理特点药物代谢特点----排泄11抗菌药物与胎儿胎儿循环抗菌药物透过胎盘进入胎儿体内，是儿科所特有氨基糖苷类（30-50％）可进入胎儿循环，损害听神经导致先天性耳聋四环素（50-100％）导致乳齿受损氟喹诺酮（50-100％）导致软骨损害均有可能系孕妇服用该类抗菌药物所致苯唑西林、头孢菌素类、克林霉素（10-15%）抗微生物药物对胎儿毒性磺胺高铁血红蛋白症、出血、溶血、贫血、黄疸呋喃妥因出血、溶血和贫血氯霉素灰婴综合征、唇裂、腭裂四环素牙齿黄染、釉质发育不良、骨生长迟缓新霉素胆红素代谢障碍、肾功能损伤金刚烷胺单心室、肺不发育/发育不良、骨骼畸形氨基糖苷类听力障碍、耳聋喹诺酮类长骨软骨发育障碍12抗菌药物经乳汁分泌哺乳期禁用抗菌药物可以大量转运入乳汁有氯霉素、四环素、甲硝唑、异烟肼等。磺胺药转运入乳汁有发生黄疸可能，故原则不用红霉素虽大量转运入乳汁，但不良反应小，建议服药期间暂停哺乳青霉素和头孢菌素常规剂量下则基本安全，哺乳期可以使用13抗菌药物经乳汁分泌的影响因素药物经母血入乳腺，被动扩散进入乳汁乳腺血流量越高，转运机会越大血浆-乳汁两侧药物浓度梯度越大越易转运游离药物越高越易转运分子量越小越易转运血浆PH正常状态下高于乳汁，不利转运。一旦血浆PH下降，转运可以增加脂溶性药物易转运母亲服药与哺乳之间时间间隔3~4h，转运就少小儿奶量大，摄入药物也多14《国家抗微生物治疗指南》儿童部分要点概述常见感染抗微生物经验治疗初始选择推荐常用抗菌药物、抗病毒药物的剂量和用法--附表1化脓性脑膜炎抗菌药物静脉滴注剂量和用法--附表20～16岁儿童免疫规划疫苗接种程序表--附表3免疫规划Ⅱ类自费制品儿童与成人接种表--附表4中国特殊疫苗接种一览表--附表5参考文献15概述经验治疗列表推荐，参照指南和文献（国内、国外）所谓经验，除了个人经验外，更重要是他人积累的经验、文献资料（尤其是设计严谨的双盲随机对照研究资料）的总结经验经验选择应综合感染部位、患儿年龄、疾病严重度、影像学、实验室检查、细菌耐药的流行病学、原先抗菌药物使用情况和全身脏器（肝、肾）功能状况等16表3-1儿童抗菌药物临床应用注意事项氯霉素类对造血系统有毒副作用，尤其口服剂型可能导致再生障碍性贫血，虽发生率仅1/24500～1/40800，但曾用过氯霉素者发生率是未用者的13倍，12岁以下儿童较多见，氯霉素在新生儿尤其早产儿可以引起灰婴综合征，因此目前这类药物除化脓性脑膜炎外，在儿科使用已很有限四环素类选择性沉积在牙和骨骼中，与钙结合引起牙釉质和骨质发育不全，牙齿变黄并影响婴幼儿骨骼正常发育，故不可用于8岁以下患儿17多肽类抗菌药物包括多黏菌素、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、杆菌肽等，其抗菌谱窄、选择性强，目前在儿科全身使用的万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，主要针对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）以及多重耐药肺炎链球菌（MDRP），不宜用作抗革兰阳性菌的首选利福霉素类利福平、利福定、利福喷丁均有一定的肝功能损害，儿科限用于结核病、麻风病和MRSA感染时联合用药磺胺类：其可能引起肝肾损害、高铁血红蛋白血症等，磺胺类在婴幼儿慎用，2月龄以下禁用18表3-1儿童抗菌药物临床应用注意事项氨基糖苷类有明确的耳、肾毒性，在内耳外淋巴液中浓度超过其在其它组织中浓度的670倍，而且一旦进入内耳，半衰期比其在血清中延长15倍。耳毒性在大剂量时达44%，其有效血清浓度和中毒浓度甚接近。小儿应尽量避免应用氨基糖苷类，仅在应用指征明确且又无其它毒性低的抗菌药物可供选用时方可选用，但在治疗过程中宜严密观察、有条件者应进行血药浓度监测。氨基糖苷类不宜作为儿科轻～中度感染和门急诊的一线用药19表3-1儿童抗菌药物临床应用注意事项氟喹诺酮类因其在动物实验中对幼年动物负重关节的软骨发育有破坏性改变，该类药物避免用于18岁以下未成年儿童林可酰胺类：4岁以下慎用，新生儿禁用。本类药具神经肌肉阻滞作用，并可增强其他神经肌肉阻滞剂的作用，应尽可能避免相互合用，注意密切观察20表3-1儿童抗菌药物临床应用注意事项表3-2儿科常见感染的抗微生物治疗6个方面：感染，伴随状况，病原体，首选治疗，备选治疗，备注•眼及眼周感染沙眼，化脓性结膜炎，角膜炎，泪小管炎，泪囊炎，眼内炎，眼眶蜂窝织炎•耳鼻咽喉感染外耳道炎，中耳炎，咽炎/扁桃体炎，会厌炎，扁桃体脓肿，感染性颈静脉炎，喉炎/喉气管炎，鼻炎、鼻窦炎•中枢神经系统感染脑脓肿，硬膜下积脓，脑炎，无菌性脑膜炎，急性细菌性脑膜炎（经验治疗；特异性治疗）21•下呼吸道感染细支气管炎，气管-支气管炎，肺炎（新生儿，1-3月龄，4个月-5岁，5-18岁非住院、免疫功能健全者，2-18岁住院、免疫功能健全者，疑似或确诊CA-MRSA）•消化道感染肠炎，新生儿及早产儿坏死性肠炎，儿童抗菌药物相关性腹泻•腹腔感染儿童胆囊炎、胆管炎，儿童细菌性腹膜炎，急性坏死性胰腺炎并感染22表3-2儿科常见感染的抗微生物治疗•心血管感染儿童感染性心内膜炎，化脓性心包炎，念珠菌性心包炎，风湿性心脏炎•血流感染新生儿血流感染，婴幼儿和年长儿血流感染，脓毒症，血管/静脉导管感染，感染性休克（菌血症休克，脓毒性休克）葡萄球菌中毒休克综合征，链球菌中毒休克综合征，破伤风毒素致脓毒症•骨关节感染骨髓炎（血源性），化脓（细菌）性关节炎23表3-2儿科常见感染的抗微生物治疗•泌尿道感染急性尿路感染，慢性尿路感染，有3-4级尿液反流者尿路感染•皮肤与软组织感染毛囊炎（疖-痈），脓疱病，新生儿头皮脓肿，新生儿脐炎，蜂窝织炎，烫伤样皮肤综合征（SSSS），中毒休克综合征（TSS）•性传播性疾病梅毒，淋病•免疫功能缺陷者感染中性粒细胞减少症伴发热•抗菌药物预防性应用•常见传染病病原治疗的抗菌药物选择24表3-2儿科常见感染的抗微生物治疗252627282930表3-3-1常用抗菌药物、抗病毒药物的剂量和用法药物，用药途径剂量以“mg/kg.次，给药频次”表示体重2千克日龄0-7d，日龄8-28d体重≧2千克日龄0-7d，日龄8-28d日龄28d31•青霉素类青霉素G，青霉素V，氨苄西林口服到，氨苄西林钠，氨苄西林钠-舒巴坦钠2:1注射剂，阿莫西林口服剂，阿莫西林-克拉维酸7:1口服剂、5:1注射剂，阿莫西林-舒巴坦1：1片剂、2:1注射剂，苯唑西林钠，氯唑西林，氯唑西林钠，美洛西林钠，羧苄西林钠，哌拉西林钠，哌拉西林钠/他唑巴坦钠8：1注射剂，替卡西林钠/克拉维酸钾15:1注射剂32表3-3-1常用抗菌药物、抗病毒药物的剂量和用法•头孢菌素类头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢硫咪、头孢克洛、头孢丙烯、头孢呋辛钠、头孢呋辛酯、氯碳头孢、头孢地尼、头孢克肟、头孢布烯、头孢泊肟、头孢唑肟钠、头孢西丁钠、头孢美唑钠、头孢他啶钠、头孢噻肟钠、头孢曲松钠、头孢哌酮钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠2：1注射剂、头孢吡肟•碳青霉烯类亚胺培南/西司他汀，美罗培南，帕尼培南/倍他米隆，厄他培南•大环内酯类红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素33表3-3-1常用抗菌药物、抗病毒药物的剂量和用法•四环素类（限≧8岁）四环素、多西环素、米诺环素、替加环素•糖肽类万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁•恶唑酮类利奈唑胺•氨基糖苷类阿米卡星、庆大霉素/妥布霉素•其他抗菌药物氨曲南、利福平、夫西地酸、环丙沙星、磺胺甲噁唑、复方磺胺甲基异噁唑5：1制剂、克林霉素、磷霉素、多黏菌素、氯霉素、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑34表3-3-1常用抗菌药物、抗病毒药物的剂量和用法•抗结核药物mg/kg.d（每日最大剂量mg）异烟肼、利福平、利福霉素钠、吡嗪酰胺、链霉素、乙胺丁醇、利福布汀、对氨基水杨酸、卫非宁•抗真菌药物制霉菌素、两性霉素B、两性霉素B脂质/两性霉素B脂质复合体、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑（限2y）、5-氟胞嘧啶、卡泊芬净•抗病毒药利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、奥司他韦、扎那米韦、金刚烷胺、