13--肠道菌群与肥胖、胰岛素抵抗的关系

专题导读2012年第9卷第16期药品评价13GuidedReading肥胖以及2型糖尿病已成为当今世界重要的社会和健康问题。肥胖和2型糖尿病的发生与多种遗传和环境因素有关，其中人体肠道菌群与肥胖和2型糖尿病的发生有着密切的关系。肠道菌群(gutmicrobiota)为定植在人体消化道内的微生物，数量众多，种类复杂。正常成人的肠道菌群总重量约1～2kg，数量至少达1014个，是人体细胞的10倍，包含的基因数量是人类基因数量的150倍。主要位于大肠。根据细菌16SrRNA序列分类，含有细菌500～1000种，主要包括9个门，即厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、放线菌门(Actinobacteria)、梭杆菌门(Fusobacteria)、变形菌门(Proteobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)、蓝藻菌门(Cyanobacteria)、螺旋体门(Spirochaeates)、VadinBE97菌门和另外一种古菌——史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibactersmithii)。其中大部分属于拟杆菌门(G-菌)或厚壁菌门(G+菌)(共约占90%)。肠道菌群与能量代谢与正常小鼠相比，完全清除肠道菌群后的小鼠摄食量增多，但体内脂含量却明显减少；植入正常小鼠肠道菌群后，摄食量减少，体脂含量却明显增加。由于无菌小鼠的耗氧率明显减少，提示体脂的减少并不是由于能量的消耗增加所致，而是因为能量摄入减少。肠道菌群可通过多种机制参与宿主的能量代谢：①大肠中的肠道菌群能将不被小肠消化的碳水化合物(如膳食纤维、抗性淀粉等)发酵，使其降解成短链脂肪酸，为宿主提供能量。Relationshipofgutmicrobiota,obesityandinsulinresistance肠道菌群与肥胖、胰岛素抵抗的关系中山大学附属二院内分泌科李焱梁绮君中图分类号587.1　　文献标识码　A　　文章编号　1672-2809(2012)16-0013-03关键词肠道菌群；肥胖；胰岛素抵抗李焱　中山医学院博士，德国埃森大学博士后，中山大学附属第二医院内分泌科副主任。中华医学会内分泌分会中青年委员会副主任委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员，广东医师协会内分泌代谢科分会副主任委员，广东省医学会糖尿病分会常委，广东省医学会内分泌分会常委。《中华医学杂志》英文版、《中国药理学通报》特约审稿人，《中华内分泌代谢杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中国医科大学学报》、《国际糖尿病》编委；《中国实用内科杂志》、《药品评价》常务编委。2006年教育部、2007年广东省科技一等奖主要完成人。专题导读14药品评价2012年第9卷第16期GuidedReadingG人类从膳食中获取的能量有10%可归因于肠道菌群的这种作用。②肠道菌群的产物(如甲烷、短链脂肪酸)能减慢肠道的蠕动，延长肠道的通过时间，使肠道营养更充分地吸收。③肠道菌群通过上调肝脏碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrateresponsiveelementbindingprotein，ChREBP)和固醇调节元件结合蛋白-1(sterolregulatoryelementbindingprotein-1，SREBP-1)mRNA的表达，诱导脂肪合成的关键酶乙酰COA羧化酶(acetyl-CoAcarboxylase，ACC)和脂肪酸合成酶(fattyacidsynthase，FAS)，促进肝脏甘油三酯的合成。④肠道菌群下调肠上皮细胞产生的禁食诱导脂肪细胞因子(fasting-inducedadiposefactor，FIAF)的表达。FIAF是脂蛋白酯酶(lipoproteinlipase，LPL)的抑制因子，LPL能催化脂肪酸从脂蛋白上释放进入脂肪组织中进行甘油三酯的合成。因此，肠道菌群作为重要的环境因素参与宿主脂肪存储的调控，肠道细菌的失调可能是促进肥胖发生的一个重要因素。肠道菌群与肥胖的发生与正常小鼠相比，肥胖小鼠肠道中拟杆菌门细菌的含量下降，而厚壁菌门细菌的比例相对升高。与正常人相比，肥胖者粪便中拟杆菌门细菌的比例明显减少，厚壁菌门细菌比例增高。经过52周节食减肥后，随着体重的减轻，肠道群菌结构趋向接近于非肥胖者的肠道菌群结构，即拟杆菌门细菌的比例较前升高，厚壁菌门细菌比例较前下降，而且体重的减轻与肠道拟杆菌门细菌比例的变化呈正相关。但并非所有研究均得到相同的结论。此外，动物及人体实验均显示肥胖者肠道菌群表达更多有利于摄取能量的基因，如感受和降解膳食纤维的基因、转运单糖和多糖的基因、单糖和多糖细胞内代谢的相关基因等。例如肥胖小鼠发酵膳食纤维的能力更强，肠道中能产生更多的单链脂肪酸。向无菌小鼠分别植入肥胖小鼠和非肥胖小鼠的肠道菌群，发现植入肥胖小鼠肠道菌群的小鼠体脂含量较植入非肥胖小鼠肠道菌群的小鼠明显升高。提示肠道菌群的变化可能参与了肥胖的发生。与正常体重儿童相比，超重/肥胖儿童在婴儿期就存在着肠道菌群结构的差异，说明肠道菌群的不同出现在体重变化之前。肠道菌群在机体出生时便开始形成，随后几天中逐步完善。昀先定植的细菌能够调节宿主肠道上皮细胞基因的表达，创造一个有利于它们定植的环境，同时抑制随后进入这一环境的细菌生长。因此，昀初定植的菌群与宿主成年后的稳定菌群模式密切相关。婴儿的肠道菌群受母体的胃肠道、阴道、皮肤的菌群影响。母乳中含有丰富的双歧杆菌，母乳喂养的婴儿日后发生超重和肥胖的机率减少13%～22%，母乳喂养的时间与超重的发生率成负相关。此外，饮食结构是影响肠道菌群的重要因素，长期高脂饮食可减少肠道中的双歧杆菌以及一些拟杆菌门细菌。综上所述，肠道菌群参与了宿主的能量代谢；肥胖者与非肥胖者的肠道菌群存在差异；肠道菌群可能参与了肥胖的发生。但不同的肠道菌群是如何参与肥胖的发生，其机制还有待进一步研究。肠道菌群与胰岛素抵抗慢性炎症是胰岛素抵抗的一个重要的发病机制，炎症过程产生的炎症因子影响胰岛素的信号通路，引起胰岛素抵抗。长期高脂饮食导致能量过剩引起肥胖，脂肪组织分泌多种炎症因子引起低度炎症；高脂饮食引起游离脂肪酸水平升高，增加炎症因子的表达增多；近年的研究发现高脂饮食可能与肠道菌群相互作用导致炎症，进而引起胰岛素抵抗。1.肠道菌群变化增加肠道LPS吸收，诱导慢性炎症脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是存在于革兰阴性细菌(G-菌)外膜的一种内毒素，细菌破解后被释放，是G-菌感染时激活机体固有免疫系统，启动炎症反应的主要成分。LPS进入血循环后，LPS结合蛋白(LBP)促进LPS解聚成单体，并将其转运到单核巨噬细胞膜上，促使LPS与CD14结合。CD14再协助将LPS转运至其识别受体——Toll样受体4(TLR4)/髓样分化蛋白-2(MD-2)复合物(TLR4/MD-2)，随即激活TLR4。通过Toll/IL-1受体(TIR)结构域招募含TIR结构域的衔接蛋白(TIRAP)，激活髓样分化分子专题导读2012年第9卷第16期药品评价15GuidedReading88(MyD88)依赖途径，以及招募TRIF(含TIR区域诱导的干扰素活化子)-相关接头分子(TRAM)，激活MyD88非依赖途径。昀终引起一系列的炎症过程：①激活IκB激酶(IκBkinases，IKKs)，使IκB磷酸化而被降解，NF-κB得以活化；②激活三条MAPK途径——ERK、JNK/SAPK、p38MAPK，在下游可激活另一转录因子——激活蛋白-1(AP-1)；③磷酸化干扰素调节因子3(IRF3)使其活化。转录因子NF-κB、AP-1和IRF3被激活后，进入细胞核内与DNA结合，启动了1型干扰素(IFN-α和IFN-β)、促炎症细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12等的表达，引起机体局部或全身的一系列非特异性炎症反应。除单核巨噬细胞外，肝细胞、脂肪细胞和骨骼肌细胞也表达LPS的受体。LPS可通过激活这些细胞中的IKK，诱导IκB磷酸化，进而促进NF-κB活化，上调TNF-α、IL-6等炎症因子的表达，抑制IR、IRS的酪氨酸磷酸化，干扰胰岛素信号传导，引起胰岛素抵抗。2.高脂饮食改变肠道菌群，增加LPS吸收人体肠道中含有大量的G-菌，共可产生超过1g的LPS，是非感染状态下血中LPS的主要来源，对于维持机体的非特异性免疫功能具有重要作用。健康人在一次进食富含饱和脂肪酸的食物30min后，其血浆LPS水平即开始升高。长期高脂饮食后血中的LPS水平明显升高。这种由高脂饮食引起升高的内毒素水平远低于感染性休克时的内毒素水平(约为十到五十分之一)，所以也被称为代谢性内毒素血症(metabolicendotoxemia)。但这种长期低水平的LPS足以增加肝脏、骨髂肌、内脏脂肪和皮下脂肪炎症因子的表达，以及引起胰岛素抵抗。高脂饮食引起LPS水平升高的机制，尚不完全明确。高脂饮食可能通过以下机制起作用：①高脂饮食改变了肠道菌群的结构，使G+/G-菌的比例降低，G-菌比例相对升高；②高脂饮食后肠内的双歧杆菌明显减少，而双歧杆菌有降低肠内内毒素水平和保护肠道黏膜屏障的作用；③高脂饮食能抑制肠道上皮紧密连接蛋白的表达，增加了肠道的通透性，促进LPS的吸收；④高脂饮食使肠上皮细胞合成的乳糜颗粒增多，促进LPS的吸收和运转到靶组织。因此，高脂饮食可能通过肠道菌群引起代谢性内毒素血症，进而引起低度炎症反应和胰岛素抵抗。肠道细菌未来可能成为肥胖和胰岛素抵抗的治疗靶点益生菌(probiotics)是指改善宿主微生态平衡而发挥有益作用，达到提高宿主健康水平和健康状态的活菌制剂及其代谢产物，如乳酸菌、双歧杆菌等。益生元(prebiotics)是指能够选择性地刺激肠内一种或几种有益菌生长繁殖，而且不被宿主消化的物质，如双歧因子、一些寡聚糖等。动物实验已显示某些益生菌、益生元能降低体内LPS水平、降低炎症水平、改善葡萄糖耐量。小样本量的人体研究也提示服用益生元、益生菌可降低炎症水平。纠正异常的肠道细菌未来可能成为预防或治疗肥胖和胰岛素抵抗的靶点。小结肠道菌群参与能量物质和非特异性免疫功能的调节，长期高脂饮食是改变肠道菌群的重要因素；肠道菌群失调增加LPS吸收，参与肥胖和胰岛素抵抗的发生；纠正异常的肠道菌群可能成为预防和治疗肥胖和胰岛素抵抗的方法。收稿日期：2012-5-8接受日期：2012-5-20肠道菌群与肥胖、胰岛素抵抗的关系作者：李焱，梁绮君作者单位：中山大学附属二院内分泌科刊名：药品评价英文刊名：DRUGEVALUATION年，卷(期)：2012,09(16)本文链接：