传统DMARDs的治疗及新进展

传统DMARDs的应用进展福州市第二医院风湿血液科医师：王颖、杨华娟类风湿关节炎病理RA基本病理改变为滑膜炎，类风湿结节，类风湿血管炎。滑膜炎表现突出，其特点为：1.衬里细胞层增厚正常的滑膜衬里细胞仅由1~2层细胞组成，而在RA，可增至8~10层细胞。3.微血管的新生新生的血管主要为毛细血管及高柱状内皮的毛细血管后微静脉。2.间质层大量炎症细胞侵润正常滑膜间质仅有少量细胞成分，侵润细胞主要为淋巴细胞，并以T细胞为主。4.滑膜细胞表面表达多种激活抗原RA滑膜内几乎所有的各类细胞均表达MHCⅡ类分子，其表达水平显著高于正常人的滑膜。5.血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏RA对生活质量的影响疼痛的煎熬关节功能障碍心理健康的影响丧失工作能力增加医疗费用支出RA治疗目标：达到缓解方法：TightControl---Treat-to-Target以降低RA疾病活动度达到临床缓解为目标的更加个体化的治疗策略2000－1990s1980s1970s和以前TIGHTCONTROL控制病情药？MTX＋生物制剂MTX＋生物制剂改善病情药早期联合DMARDsDMARDs单药或联合慢作用药单药DMARDs二线药对症治疗RA策略的转变RA药物治疗的发展历程甲氨蝶呤依那西普柳氮磺吡啶来氟米特英夫利昔单抗阿达木单抗传统DMARDs生物DMARDsDMARDs：传统DMARDs与生物DMARDsFORINTERNALUSEONLY.DONOTDUPLICATEORDISTRIBUTEACR2012类风湿关节炎指南重要词汇更新重要词汇定义DMARDs艾得辛（艾拉莫德片）羟基氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素或柳氮磺胺吡啶DMARD联合治疗两种及三种药物联合，多数以甲氨蝶呤为基础，也有其他一些联合（比如甲氨蝶呤+羟基氯喹，柳氮磺胺吡啶+羟基氯喹）抗TNF生物制剂阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、英夫利昔或者戈利木单抗非抗TNF生物制剂阿巴西普、利妥昔单抗或托珠单抗生物制剂抗TNF或非抗TNF生物制剂（8种生物制剂除外阿那白滞素）传统DMARD–有效，但疗效难预测–价廉，服用方便，适合长期使用–起效慢–副作用较多–需增加剂量方能使疗效最大化几种DMARDs对比在机理上的异同艾得辛来氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴细胞影响较小抑制T淋巴细胞增殖影响较小促进T淋巴细胞凋亡B淋巴细胞明显抑制，作用强于LEF和MTX抑制，但不明显影响较少无明显抑制成骨细胞促进成骨细胞分化无明显作用无抑制成骨细胞分化破骨细胞抑制破骨细胞生成，不影响细胞增殖抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖基本不抑制抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖CIA炎症明显抑制明显抑制明显抑制明显抑制MMP-1MMP-3明显抑制促进MMP-1和MMP-3无报道无报道注：MMP-1、MMP-3是基质金属蛋白酶-1和3，其在类风湿关节炎的骨破坏中发挥关键作用。生物制剂•tDMARDs无效者有效•快速起效•疗效持久•改善身体机能和健康相关的生活质量（HRQOL）•抑制疾病进展生物制剂（TNF抑制剂）•价格昂贵•使用不方便•不适合长期使用生物制剂治疗类风关•tDMARDS治疗失败•早期RA（病情高度活动）•RA的序贯治疗小分子DMARDs仍然是目前RA治疗的主流•传统DMARDs主导不同严重程度的类风湿关节炎的治疗•在本次调查研究中，约75％的类风湿关节炎患者接受传统DMARDs治疗Meanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingeachdrugclassacrossthesevenmajormarkets,splitbyseverity,20100102030405060708090Mild25.836.620.466.712.223.53.90.0Moderate27.739.322.675.929.631.97.00.0Severe30.039.824.879.049.640.311.90.0Earlyactive27.339.822.076.725.436.15.30.2SimpleanalgesicsTraditionalNSAIDsCOX-2inhibitorsTraditionalDMARDs/Immunosup-pressantsBiologicDMARDsOralorinjectablesteroidsOpioidsNomedicationRheumatoidarthritispatients(%)Total189.1234.0275.4232.7KOLPerspective““WeusetraditionalDMARDsforordinaryarthritis[even]withoutadiagnosis.Thereforeanyonewhohassomeinflammation[inrheumatoidarthritis]getsaDMARD.”EUkeyopinionleaderRheumatoidarthritis-RisingcompetitionbylineandseverityRA关节内的免疫损伤过程NEnglJMed2011;365:2205-19.YongwonChoi.etal.NatRevRheumatol.2009;5(10):543–548.正常人的骨平衡及RA骨吸收Schett,G.&Gravallese,E.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664(2012)RA滑膜炎破坏了骨内环境的稳定抑制骨破坏治疗RA关键之一Lories,R.Nat.Rev.Rheumatol.2011;7:700–707.RA滑膜炎的破坏与关节修复功能缺失RA骨破坏是滑膜炎导致的成骨细胞分化被阻断，破骨细胞活动增加；同时还与骨关节的修复功能缺失有关。促进成骨细胞分化，恢复骨内环境平衡很重要艾得辛对RA的骨保护作用抑制破骨细胞，有效骨保护•抑制破骨细胞生成-byH.Murao,etal(2012)对RA的软骨保护•抑制金属蛋白酶MMP-1、MMP-3-byDuF,etal(2012)促进成骨细胞分化，促进骨重建•促进Osterix分化来促进成骨细胞分化-byKuriyamaK,etal(2002)全方位的骨保护作用：艾得辛多靶点抑制破骨细胞和骨侵蚀的作用Schett,G.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664(2012)IgratimodIgratimodNFATc1H.Murao研究了艾得辛在体外对破骨细胞生成的影响，并与其他DMARDs进行对比，结果发现：•艾得辛呈剂量依赖性的显著抑制TRACP(一种磷酸酶)的活性，但不影响细胞的增殖，它还降低TRACP阳性的多核细胞的数量•艾得辛抑制了成熟破骨细胞的骨吸收活性•艾得辛通过抑制NFATc1的表达来抑制破骨细胞的生成和骨吸收，与其他DMARD不同，这种抑制并没阻止细胞增殖(来氟米特和MTX都抑制细胞增殖)艾得辛抑制破骨细胞生成和骨吸收注：NFATc1-NuclearFactorofActivatedTcells活化T细胞核因子2012EULAR•基质金属蛋白酶与RA基质金属蛋白酶促进新生血管形成激活具有潜在活性的蛋白质基质金属蛋白酶(MMPs)，主要由成纤维样滑膜细胞(FLS)分泌的。在类风湿关节炎的关节软骨破坏过程中起到关键的作用。。艾得辛通过抑制MMP-1和MMP-3保护软骨组织促进骨形成参与软骨细胞外基质的降解艾得辛抑制MMP-1和MMP-3DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirstⅢ期临床试验患者血样MMP的检测提示，艾得辛显著抑制RA患者的MMP-1和MMP-3。MMP-1MMP-3ng/mlng/ml*****DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirst艾得辛抑制MMP-1和MMP-3ng/mlng/mlng/ml*******ng/mlng/mlng/ml**********艾得辛抑制RA滑膜细胞的侵袭性DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirstIL-1β、IL-17和TNF-α等细胞因子部分通过激活RA成纤维滑膜细胞(FLS)分泌MMPs的生成来破坏关节。研究发现，艾得辛能显著抑制这些相关细胞因子诱导的RA侵袭性。TNF-αIL-1βIL-17****************Invassioness来氟米特不抑制滑膜细胞MMP的表达AlexanderDetal.CellPhysiolBiochem2006;17:69–78K.Nakashima,X.Zhou,G.Kunkel,Z.Zhang,J.M.Deng,R.R.Behringer,B.deCrombrugghe,Thenovelzincfinger-containingtranscriptionfactorosterixisrequiredforosteoblastdifferentiationandboneformation,Cell108(2002)17–29.Osx是调控骨形成的核心转录因子，在成骨细胞分化过程中发挥着关键作用。艾得辛促进成骨细胞分化艾得辛促进成骨细胞生成KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.2002Dec20;299(5):903-9.艾得辛在BMP存在的条件下使Osx表达水平(RT-PCR)提高三倍。艾得辛能显著提高听小骨中的钙含量KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.2002Dec20;299(5):903-9.影像学结果显示：艾得辛组听小骨新形成的钙含量是对照组的1.7倍几种DMARDs对比在机理上的异同艾得辛来氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴细胞影响较小抑制T淋巴细胞增殖影响较小促进T淋巴细胞凋亡B淋巴细胞明显抑制，作用强于LEF和MTX抑制，但不明显影响较少无明显抑制成骨细胞促进成骨细胞分化无明显作用无抑制成骨细胞分化破骨细胞抑制破骨细胞生成，不影响细胞增殖抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖基本不抑制抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖CIA炎症明显抑制明显抑制明显抑制明显抑制MMP-1MMP-3明显抑制促进MMP-1和MMP-3无报道无报道注：MMP-1、MMP-3是基质金属蛋白酶-1和3，其在类风湿关节炎的骨破坏中发挥关键作用。在胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型上，X线平片和CT检测结果显示：艾得辛能显著抑制骨吸收和关节破坏。abcdefgANaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)abcdefgB艾得辛抑制骨吸收和关节破坏FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy(2008)Vol10No6艾得辛抑制炎症和骨髓内水肿FangDu,liang-jingLv,etal.T-614,anovelimmu