3.药效学(药学)

药理学pharmacology药理学总论generalpharmacology天津医科大学基础医学院药理教研室孟林GeneralPrinciples绪言（Preface）药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）影响药效的因素（FactorsofAffectinDrugEffects）绪论药物（drug）指具有调节机体各种功能和改变机体所处病理状态，用于预防、诊断和治疗疾病的物质。研究方法Method-药理学是一门实验性的学科。-实验对象（人体、动物、病原体）-实验水平（整体、组织器官、细胞、分子）-实验技术（形态学、机能学、生化、免疫、核医学、分子生物学、分析化学、生物学）药理学（pharmacology）是研究药物与生物体（包括机体和病原体）之间相互作用的规律和原理的学科。药理学的研究内容包括：-药物效应动力学（药效学）pharmacodynamics研究药物对生物体的作用及作用原理。包括药物的药理作用、作用机制、不良反应等-药物代谢动力学（药动学）pharmacokinetics研究药物在生物体的影响下所发生的变化及规律，包括：机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄。药物效应动力学Pharmacodynamics药物作用的基本概念：药物作用性质-作用(action)指药物与机体细胞间的初始作用。-效应(effect)指药物作用所致的机体细胞和器官功能的改变。-使原有功能水平提高称为兴奋(excitation)-使原有功能水平降低称为抑制(inhibition)药物的选择性（selectivity）-指药物在一定剂量范围内只作用于某些组织和器官，而对其他组织和器官没有作用。药物作用的双重性-治疗作用指能改善患者异常的生理、生化功能或病理过程，使身体状况恢复正常的作用。包括对因治疗和对症治疗-不良反应凡是不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反应，统称为不良反应。不良反应(adversereaction)•副作用(sidereaction)•毒性反应(toxicreaction)•后遗效应(residualeffect)•继发反应(secondaryreaction)•变态反应(allergicreaction)•特异质反应(idiosyncraticreaction)•三致反应副作用(sidereaction)-指药物在治疗量时出现的与治疗目的无关的作用。毒性反应(toxicreaction)-指因用量过大、用药时间过长导致机体器官组织产生功能或器质性的损害，一般比较严重。后遗效应(residualeffect)-停药后血药浓度降到阈值以下时所残存的药理效应。继发反应(secondaryreaction)-指药物治疗作用之后所产生的不良后果，又称为治疗矛盾。变态反应(allergicreaction)-指某些药物引起少数过敏体质者所产生的免疫反应，也称过敏反应(anaphylacticreaction)。特异质反应-少数特异体质者对某些药物特别敏感或特别不敏感所引起的反应。三致反应-致畸胎（teratogenesis），发生在器官水平。-致癌（carcinogenesis），发生在细胞水平。-致突变（mutagenesis），发生在染色体水平。量效关系（dose-effectrelationship）量效关系药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系即量效关系。量效曲线反映药物效应在一定范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。量效关系的表达-量反应可用数量分级表示的效应-质反应只能以阳性和阴性来表示的效应量效曲线以效应强度为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，从量效曲线可看出：无效量、最小有效浓度（阈浓度）、治疗量、最大效应量(极量)、最小中毒量、致死量引起药理效应的最小剂量或最小药物浓度出现药理效应的最大剂量出现中毒症状的最小剂量剂量（Dose）按所用剂量与药效的关系，可将剂量分为下列几种：阈剂量(thresholddose)：-刚刚能引起药效的剂量，亦称最小有效量(minimaleffectivedose)；无效量(ineffectivedose)：-不出现药效的过小剂量治疗量(therapeuticdose)：-大于阈剂量能产生治疗效果,而又不引起毒性反应的剂量，亦称常用量极量(maximaldose)：-较治疗量大，比最小中毒量小，是国家药典规定允许使用的最大剂量；中毒量(toxicdose)：-超过极量而引起毒性反应的剂量。引起中毒的最小剂量称之为最小中毒量(minimaltoxicdose)；-致死量(lethaldose)：-导致中毒而致死的剂量。量反应曲线（gradedresponsecurve）以效应强度为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图效能与效价强度效能(efficacy)药物所能产生的最大效应.Themaximumeffectofadrug.效价强度(potency)药物达到一定效应时所需的剂量.Thesamelevelofeffectsareproducedbydifferentdosesoftwodrugs.质反应曲线（quantalresponsecurve）以药物反应的频数为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，从质反应曲线可看出：半数有效量（ED50）、半数致死量(LD50)、以及LD1、ED99、LD5、ED95ED50:半数有效量(medianeffectivedose）引起半数个体出现效应的剂量.Thedoseatwhich50%oftheindividualsexhibitthespecifiedquantumeffectLD50:半数致死量(medianlethaldose）引起半数个体死亡的剂量.Thedoseatwhich50%oftheanimalsexhibitdeath.药物安全性指标治疗指数(therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50安全指数(safetyindex)SI=LD5/ED95安全系数（safetymargin)SM=(LD1-ED99)/ED99×100%安全范围（marginofsafety）最小有效量～最小中毒量药物安全性指标治疗指数(therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50安全指数(safetyindex)SI=LD5/ED95安全系数（safetymargin)SM=(LD1-ED99)/ED99×100%安全范围（marginofsafety）最小有效量～最小中毒量IT值是反应药物安全性的重要指标，该值越大表明药物越安全。Therapeuticindexrepresentsthesafetyofdrug.Thehigherthevalue,themorethesafety.药物的时效关系（Time-EffectRelationshipofDrug）给药后药物的效应可随时间推移，要经历一个从无到有，又从有到无的动态变化过程，称为时效关系。Generally,drugwillexperienceaprocesswhichinvolveadynamiccoursefromnaughttooneandfromonetonaught.TheprocesscanbecalledTime-Effectrelationship.时效曲线(time-effectcurve)以时间为横坐标，药物效应为纵坐标作图，即可得到时效曲线(time-effectcurve)。药物的构效关系（Structure-ActivityRelationshipofDrug）药物结构与药物活性（效应和毒性）之间的关系，称为构效关系。药物的作用机制（MechanismofDrugAction）研究药物效应是如何产生的称为药物作用机制。MechanismofDrugActionistheresearchthathowthedrugeffectgenerate.-非特异性药物（nonspecificdrug）作用机制借助于药物的理化特性发挥作用-特异性药物（specificdrug）作用机制。作用于机体内的特定靶点，靶点大致分布在受体(receptor)、离子通道(ionchannel)、交换体(exchanger)、载体(carrier)、酶(enzyme)、基因(gene)等。受体的概念受体(receptor)的概念存在于细胞膜上、胞浆或胞核中的特殊蛋白质，能识别和传递信息。受体的特点-灵敏性-特异性-多样性-饱和性-可逆性-可调节性受体的调节•向上调节(Up-regulation)：长期使用阻断剂受体数目可增加，敏感性增强。•向下调节(Down-regulation)：长期使用激动剂受体数目可减少，敏感性减弱。受体的调节向上调节(Up-regulation)：长期使用受体阻断剂，受体数目可增加，对配体的敏感性增强向下调节(Down-regulation)：长期使用受体激动剂，受体数目可减少，对配体的敏感性减弱。受体调节涉及用药中出现：耐受性tolerance：指病人在连续用药过程中，药物的药效逐渐下降，需加大剂量才能达到原来的药效。停药反应withdrawalreaction：连续用药后突然停药引起原有疾病复发或加重。受体的类型（TypeofReceptor）G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptor)：如Ach,NA,DA,5-HT,Opi,PG等。离子通道型受体(Ionchannel-linkedreceptor)：如N-Ach-Na+,GABA-Cl-等。酪氨酸激酶受体(Tyrosinekinase-linkedreceptor)：如Ins，GF等调节基因表达受体(Regulategenetranscriptionreceptor)：如ACH,TH等。受体后的信息转导（SignalTransductionofPost-receptor）环磷腺苷(cAMP)：促进ATP水解而使胞内cAMP增加；使细胞功能增强。环磷鸟苷(cGMP)：促进GTP水解而使胞内cGMP增加；使细胞功能减弱。钙离子(Calciumions)：促进其他信息传递蛋白及效应蛋白活化。许多药物通过影响胞内Ca2+而发挥其药理效应。肌醇磷脂(phosphatidylinositol)：激活PKC，使许多靶蛋白磷酸化而产生诸如腺体分泌、血小板聚集、中性粒细胞活化及细胞生长、代谢和分化等效应。受体与药物相互作用亲和力(affinity)药物与受体的结合能力。内在活性(intrinsicactivity)药物与受体结合产生效应。内在活性常数：α比较两药效应强弱时，若α相同，则取决于亲和力大小；若亲和力相同，则取决于α大小。作用于受体的药物分类（ClassificationofDrugActiononReceptor）根据亲和力和内在活性的不同，将药物划分为：类别(category)亲和力(affinity)α激动药(agonist)√1部分激动药(partialagonist)√1α0.5拮抗药(antagonist)√0部分拮抗药(partialantagonist)√0.5α0拮抗药与受体的关系根据药物受体结合的可逆性不同，拮抗药分为：竞争性拮抗药-可逆性地与激动药竞争与受体结合-特点:量效曲线右移和最大效应不变-拮抗指数pA2：加入拮抗药,使2倍浓度的激动药产生的效应与未加入拮抗药时激动药的反应相等,所加拮抗药的摩尔浓度负对数既pA2。用来表示竞争性拮抗药的作用强弱。非竞争性拮抗药-与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性-特点:量效曲线右移和最大效应降低。-亲和力指数pD2：使激动药最大效应下降一半时拮抗药的克分子浓度的负对数.反向(转)激动药（inverseagonist）这类药物与受体结合后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，因而引起与