05-新修订药品GMP中药饮片附录解读-李亚武

新修订药品GMP--中药饮片附录解读省局药化生产监管处李亚武2015.10武汉提纲•中药饮片定义及其关联术语•中药饮片附录起草情况•饮片认证检查发现主要问题•重点问题讨论结果•中药饮片附录条款解读中药饮片定义及关联术语中药饮片定义及关联术语•中药饮片是中药材经过按中医药理论、中药炮制方法，经过加工炮制后的，可直接用于中医临床的中药。中药饮片应该理解为是在中医药理论指导下,根据辩证施治及调剂、制剂的需要,对中药材进行特殊加工炮制的成品。CP2015：饮片系指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品。•中药材是指按中医药理论，经采集或采收后进行简单的产地初加工后的药用植物、动物、菌物、矿物等。•中药材炮制系指将药材净制、切制、炮炙处理制成一定规格的饮片以适应医疗要求及调配、制剂的需要，保证用药安全有效。--中成药生产的重要原料--医疗机构制剂配方的原料--中医师调配处方󰀁中药饮片定义及关联术语•产地趁鲜加工中药饮片指在产地用鲜活中药材进行切制等加工中药饮片。不包括中药材的产地初加工。•产地初加工指在中药材产地对地产中药材进行洁净、除去非药用部位、干燥等处理，是防止霉变虫蛀、便于储存运输、保障中药材质量的重要手段。•2013年10月9日八部委出台通知：--各地要结合地产中药材的特点，加强对中药材产地初加工的管理，逐步实现初加工集中化、规范化、产业化。--要对地产中药材逐品种制定产地初加工规范，统一质量控制标准，改进加工工艺，提高中药材产地初加工水平，避免粗制滥造导致中药材有效成分流失、质量下降。--严禁滥用硫磺熏蒸等方法，二氧化硫等物质残留必须符合国家规定。--严厉打击产地初加工过程中掺杂使假、染色增重、污染霉变、非法提取等违法违规行为。1/29/2020购进产地趁鲜加工中药材的管理•在调研和征求意见过程中，很多企业提到购进“产地趁鲜加工中药材”的问题，根据国家总局药品化妆品监管司在定稿会上的意见，原则上不同意产地进行药材初加工，并定义为“在产地用鲜活中药材进行切制等加工中药饮片”，并要求“产地趁鲜加工中药饮片的，按照本附录执行”。药品管理法关于中药材、中药饮片概念《药品管理法》把中药材作为药品管理上有些前后矛盾，且作出而未作合理的司法解释。--将中药材纳入药品的范畴内,立法者的原意应该是指的完全符合药品标准的经过净制后的药材。在这个前提下,所有的药品生产经营均实施许可管理。--《药品管理法》第二十一条规定:城乡集市贸易市场可以经营中药材。󰀁󰀁这里的中药材概念很不明确。立法原意应指作为农副产品的中药材。造成未进入药品流通环节的中药材及农副产品二者是“你中有我，我中有你”。导致全国上下在中药材、中药饮片管理上缺乏统一的标准及系统的法规,造成目前中药材、中药饮片的管理混乱,概念不清；管理名称混乱,把药材产地加工品看成饮片,把中药炮制品当成药材。中药饮片质量标准•国家标准：--中国药典--全国中药炮制规范（1988年版）•省级标准：--地方标准（超微饮片、破壁饮片等）--地方中药炮制规范•2010中国药典第二增补本：山药、牛膝、粉葛、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白术、党参等10种中药材及其饮片中亚硫酸盐残留量（以二氧化硫计）不得过400mg/kg的限量。从2013年12月1日起实施。中药饮片附录起草情况中药饮片附录起草情况：起草过程•2012年6月该附录为广东省食品药品监督管理局受CFDA的委托起草的，具体工作由广东认证中心完成。•2012年9月总局组织上海、四川、安徽、河北等11省市局及认证中心、饮片生产企业，广东省局课题小组召开讨论会。起草小组对会议提出的意见和建议进行反复讨论及修订，并提交总局。•2013年1-12月总局公开征求意见阶段•2014年2月19-21日总局召开定稿会。•2014年6月27日，CFDA发布了药品GMP（2010年修订）中药饮片附录。中药饮片附录填补了2010版药品GMP有关中药饮片生产质量管理的空白。中药饮片附录起草情况：基本情况•基本情况《中药饮片GMP附录》在体例上与已制定五个附录相同，分为范围、原则、人员、厂房与设施、设备、物料和产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量管理、术语等11章共56条，共计约4000字。•总体情况与之前的《中药饮片GMP认证检查项目》相比，新增条款19条，修订条款22条，保留条款8条，参考或引用附录5条款7条。中药饮片附录起草情况：主要依据•《药品生产质量管理规范》（2010年修订）主要参照WHO的GMP规范制定但包含传统中药生产内容。•《中药饮片GMP补充规定》•《药品生产质量管理规范》（2010年修订）附录5关于中药材和中药饮片的要求•《中国药典》2010版一部•CFDA下发的有关的文件等主要依据回顾•2003年01月30日发布中药饮片、医用氧GMP补充规定的通知。补充了98版GMP原有附录的缺陷，原有附录包括了对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品和中药制剂等类别药品的生产和质量管理。•2004年下发了《关于推进中药饮片等类别药品监督实施GMP工作的通知》（国食药监安〔2004〕514号），要求“自2008年1月1日起，所有中药饮片生产企业必须在符合GMP的条件下生产”。主要依据回顾关于加强中药饮片生产监督管理的通知（国食药监办[2008]42号）•自2008年1月1日起，未获得《药品GMP证书》的中药饮片生产企业一律不得从事中药饮片的生产经营活动。中药饮片经营企业、使用单位（药品生产企业、医疗机构）必须从具有《药品GMP证书》的中药饮片生产企业或具有中药饮片经营资质（批发）的药品经营企业购进饮片。•使用单位从经营企业购进中药饮片的，必须要求经营企业提供中药饮片生产企业的《药品GMP证书》复印件。•凡持有《药品GMP证书》的中药饮片生产企业，必须严格按照工艺规程自行炮制生产，且只能生产销售认证范围内的品种。•对违反本通知要求的中药饮片生产企业、经营企业和使用单位，按照《药品管理法》第七十四条查处。•自2008年1月1日起，所有中药饮片生产企业必须在符合GMP的条件下生产。•由各省级认证机构进行GMP认证、发许可证和日常监管（2002年开始两级认证制度）。中药饮片及监管政策中药饮片生产•持有《药品生产许可证》、《药品GMP证书》；•必须以中药材为起始原料，使用符合药用标准的中药材，并应尽量固定药材产地；•必须严格执行国家药品标准和地方中药饮片炮制规范、工艺规程；•必须在符合药品GMP条件下组织生产，出厂的中药饮片应检验合格，并随货附纸质或电子版的检验报告书。•严禁生产企业外购中药饮片半成品或成品进行分包装或改换包装标签等行为。中药饮片及监管政策中药饮片经营•持有《药品经营许可证》、《药品GSP证书》，必须从持有《药品GMP证书》的生产企业或持有《药品GSP证书》的经营企业采购。•批发企业销售给医疗机构、药品零售企业和使用单位的中药饮片，应随货附加盖单位公章的生产、经营企业资质证书及检验报告书（复印件）。•严禁经营企业从事饮片分包装、改换标签等活动；严禁从中药材市场或其他不具备饮片生产经营资质的单位或个人采购中药饮片。•省内备案中药饮片及监管政策医疗机构使用中药饮片•从中药饮片生产企业采购，必须要求企业提供资质证明文件及所购产品的质量检验报告书；•从经营企业采购的，除要求提供经营企业资质证明外，还应要求提供所购产品生产企业的《药品GMP证书》以及质量检验报告书。•医疗机构必须按照《医院中药饮片管理规范》的规定使用中药饮片，保证在储存、运输、调剂过程中的饮片质量。•严禁医疗机构从中药材市场或其他没有资质的单位和个人，违法采购中药饮片调剂使用。•医疗机构如加工少量自用特殊规格饮片，应将品种、数量、加工理由和特殊性等情况向所在地市级以上食品药品监管部门备案。EUGMP附录7•原则由于草案制剂本身的复杂及多变因素，有多种有效成分、能确定的活性组分量小，所以对于原料药材的控制、储存和加工在草药制剂的生产中就显得尤为重要。药材好药才好中药饮片附录条款解读第一章范围（共3条）•第一条本附录适用于中药饮片生产管理和质量控制的全过程。--明确了本附录适用范围：中药饮片的生产、质量控制、贮存、发放和运输全过程；--以上全过程均执行本附录及GMP通则要求。第一章范围（共3条）•第二条产地趁鲜加工中药饮片的，按照本附录执行。--根据国家总局药品化妆品监管司领导在定稿会上的意见，原则上不同意产地进行药材初加工，并定义为“在产地用鲜活中药材进行切制等加工中药饮片”。茯苓本品为多孔菌科真菌茯苓Poriacocos(Schw.)Wolf的干燥菌核。多于7～9月采挖，挖出后除去泥沙，堆置“发汗”后，摊开晾至表面干燥，再“发汗”，反复数次至现皱纹、内部水分大部散失后，阴干，称为“茯苓个”；或将鲜茯苓按不同部位切制，阴干，分别称为“茯苓块”和“茯苓片”。第一章范围（共3条）•第三条民族药参照本附录执行。民族药：藏药、维药、蒙药、苗药…..第二章原则（共4条）•第四条中药饮片的质量与中药材质量、炮制工艺密切相关，应当对中药材质量、炮制工艺严格控制；在炮制、贮存和运输过程中，应当采取措施控制污染，防止变质，避免交叉污染、混淆、差错；生产直接口服中药饮片的，应对生产环境及产品微生物进行控制。--明确了中药饮片生产质量管理的原则要求。饮片质量的决定因素:中药材的质量和炮制工艺应当严格控制；生产、贮存、运输全过程五防的要求：污染、交叉污染、混淆、差错、变质。--中药饮片微生物限度控制：沙门菌，耐胆盐的阴性菌应小于10000CFU/g。非无菌药品微生物限度标准：沙门菌检查（口服制剂）：特点1：含脏器提取物（不区分是否为中药制剂）；特点2：含药材原粉（之前为含动物药材原粉，不再界定是否为动物药材）。--直接口服中药饮片：指标准中明确使用过程无需经过煎煮，可直接口服或冲服的中药饮片。--中药材与中药饮片变质：1、虫蛀；2、发霉；3．走油；4、变色；5、气味散失；6、风化；7、潮解溶化；8、自燃；9、粘结；10、挥发；11、腐烂等。第二章原则（共4条）•第五条中药材的来源应符合标准，产地应相对稳定。--中药材来源：原植（动）物的科名、植（动）物名、拉丁学名、药用部位（矿物药注明类、族、矿石名或岩石名、主要成分）及采收季节和产地加工等，均属药材来源的范畴。--产地：相对稳定。EUGMP附录7文件:原料药材规格标准除了《基本要求》中所述的数据资料外，原料药材的规格标准，还应尽可能包括以下方面：•植物学名称（如可能，附带分类者名字，如姓氏）•植物详细来源（原产地、必要时，注明种植时间、采收时间、采集规程、可能使用的杀虫剂等）•使用全草还是某一部分•采购干燥的植物时，应详细说明干燥系统•植物性状的描述，以及目检和显微镜检查情况•适当的鉴定试验包括（如有可能）已知活性成分或标记的鉴定。鉴定时应有可信的对照品。1/29/2020EUGMP附录7•可能的情况下，对已知有疗效特性的成分或标记作含量的检测•可用于测定可能的杀虫剂污染的方法和合格标准•确定真菌和/或微生物污染，包括黄曲霉毒素和病虫害入侵的试验及合格标准•对有毒金属和可能的污染物及掺杂物的测试•外来物质的测试•应制订降低真菌/微生物污染或减少其它病害虫入侵的规程。这类规程应包括处理过程、测试和残留物限度的详细说明。第二章原则（共4条）•第六条中药饮片必须按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，必须按照省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门制定的炮制规范或审批的标准炮制。--两级标准：国家、省级。--没有国家、省级标准的中药饮片标准，企业自行制定生产工艺和质量标准的，必须报省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门审批后执行（属于省级标准）。1/29/2020第二章原则（共4条）•第七条中药饮片应按照品种工艺规程生产。中药饮片生产条件应与生产许可范围相适应，不得外购中药饮片的中间产品或成品进行分包装或改换包装标签。--工艺规程：按品种制定，并生产。--根据国家局文件要求，强调中药饮片生产企业不得外购中药饮片半成品或成品