clinical trial 5

临床试验设计吴圣贤中国中医研究院广安门医院国家药品临床研究基地Tel:[e-mail]定义临床试验可定义为在人为的条件控制下，以特定的患病人群和/或健康人群为受试对象，以发现和证实干预措施对特定疾病的治疗或预防、诊断的有效性和安全性，以及为证实其有效性和安全性相关的药物吸收、分布、代谢和排泄的研究。临床试验前的必要准备-法规地区：中国管理当局：国家食品药品监督管理局管理部门：国家食品药品监督管理局注册司主要法规：《药品注册管理办法》2005;《中华人民共和国药品管理法》2001临床试验前的必要准备-法规地区：美国管理当局：FoodandDrugAdministration(FDA)管理部门：CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)主要法规：Food,DrugandCosmeticAct,1938临床试验前的必要准备-法规地区：欧盟管理当局：TheEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts(EMEA)管理部门：TheCommitteeforProprietaryMedicinalProducts(CPMP)主要法规：Directive,1965临床试验前的必要准备-法规地区：日本管理当局：MinistryofHealthandWelfare(MHW)管理部门：CentralPharmaceuticalAffairsCouncil(CPAC)andthePharmaceuticalandMedicalDeviceEvaluationCenter(PMDEC)主要法规：ThePharmaceuticalAffairsLaw,1960临床试验前的必要准备-指导原则药品临床试验管理规范（GoodClinicalPractice,GCP）中药新药临床研究指导原则（试行）中药、天然药物临床试验总结报告的撰写原则（试行）中药、天然药物药品使用说明书撰写指导原则（试行）化学药品临床药代动力学研究指导原则（试行）化学药品制剂人体生物利用度和生物等效性研究指导原则（试行）新生物制品临床药代动力学研究指导原则（试行）化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则（试行）化学药物临床研究报告的结构与内容（试行）化学药物说明书指导原则（含生物制品）（试行）临床试验前的必要准备-ICH人用药品注册技术要求国际协调会议（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）临床试验前的必要准备-ICH目的制定一个统一的国际性指导标准，以便更好地利用人、动物和材料资源，减少浪费、避免重复，加快新药在世界范围内使用。采用规范的同意标准来保证新药的质量、安全性和有效性，体现保护公共健康的管理责任。临床试验前的必要准备-ICH成员美国–美国食品和药品监督管理局（FDA）–美国药物研究和制药商协会（PhRMA）欧洲–欧盟（EU）–欧洲联邦制药工业协会（EFPIA）日本–日本厚生省（MHW）–日本制药商联合会（JPMA）临床试验前的必要准备-ICH会议1991年11月：比利时，布鲁塞尔1993年10月：美国，佛罗里达，奥兰多1995年11月：日本，横滨1997年7月：比利时，布鲁塞尔2000年11月：圣地亚哥，美国2003年11月：日本，大阪临床试验前的必要准备-ICH论题Q(Quality)S(Safety)E(Efficacy)M(Multidisciplinary)临床试验前的必要准备-ICH-EE1：需长期治疗的无生命威胁疾病药物临床安全性评价的对象人群E2a：临床安全性数据管理：快速报告的定义和标准E2b：临床安全性数据管理：传送各例安全性报告的数据要素E2c：临床安全性数据管理：上市药品的定期安全性更新报告E3：临床试验报告的结构和内容E4：药品注册所需的量效关系资料E5：影响接受国外资料的种族因素E6：临床试验管理规范指南E7：特殊人群的支持研究：老年医学E8：临床试验的一般原则E9：临床试验的统计学指导原则E10：临床试验中对照组的选择E11：儿科人群中的药物临床研究临床试验前的必要准备-伦理临床试验是在人体上进行的，而新药研究的最终目的是为了减少病人的痛苦，提高人群健康水平，造福社会。因此，遵循一般的伦理、道德规范，保护受试者的权益是不容忽视的原则。1964年世界医学协会第18次大会所通过的赫尔辛基宣言关于进行人体医学研究的准则和方法，获得了国际上广泛的公认。赫尔辛基宣言自1964年问世以来，又经历了1975年、1983年、1996年的多次修订，最近的一次修订于2000年10月完成，特别强调了人体医学研究中对特殊人群和弱势人群权益的保护。需要做哪些临床试验临床试验分为I、II、III、IV期。新药在批准上市前，通常应当进行I、II、III期临床试验；IV期临床试验在新药上市后进行。I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。需要做哪些临床试验II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。在哪里进行临床试验《药品注册管理办法》要求，“药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中，选择承担药物临床试验的机构”。这些具有资格的机构被称为“国家药品临床试验机构”，每个机构都包括数量不等的具有资格的专业，详细信息可以从国家食品药品监督管理局获得。临床试验设计原则-对照试验性治疗传统治疗安慰剂效应+霍桑效应自然转归临床试验设计原则-对照安慰剂对照阳性对照复合对照临床试验设计原则-随机简单随机化区组随机化分层随机化中心随机游程检验基线分析试验进行过程中的随机化保障临床试验设计原则-盲法双盲(double-blind)单盲(single-blind)开放试验(open-label)双盲试验操作步骤随机编码药品准备标签与药盒应急信件药品编盲药品发放盲底保存紧急揭盲数据的盲态审核揭盲临床试验设计原则-重复样本含量估算方法《药品注册管理办法》对临床试验病例数的规定：Ⅰ期为20～30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例。生物利用度试验为19～25例多中心临床试验为什么多中心多少个中心每个中心做多少病例统一方案研究者培训中心实验室统计分析要考虑中心效应临床试验设计类型随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）队列研究（cohortstudy）病例-对照研究（case-controlstudy）横断面研究（cross-sectionalstudy）叙述性研究（descriptivestudy）随机对照试验平行设计交叉设计析因设计序贯设计队列研究甲组：暴露于某因素合格研究对象甲组：不暴露于某因素阳性结局阴性结局阳性结局阴性结局观察期观察期病例-对照研究患某病人群合格研究对象对照样本患病，并暴露于某因素患病，不暴露于某因素回顾调查回顾调查不患病，并暴露于某因素不患病，不暴露于某因素横断面研究合格研究对象暴露于某因素+患病不暴露于某因素+患病调查暴露于某因素+不患病不暴露于某因素+不患病叙述性研究合格研究对象阳性结局阴性结局暴露于某因素或接受试验性措施观测指标主要结局指标（primaryoutcome）次要结局指标（secondaryoutcome）受试者的选择和退出诊断标准病例入选标准病例排除标准剔除病例脱落病例中止试验退出标准不良事件的观察预期不良事件不良事件的记录严重不良事件的处理应急信件的拆阅与处理随访未缓解的不良事件疗效评定临床有效性评估临床安全性评估数据管理监察In-houseReview数据录入自动核查逻辑核查（数据库清理）CRF数据库锁定生物统计Centers医学写作Queries统计分析全分析数据集（FullAnalysisSet,FAS）：对所有经随机化分组的，以最小的和合理的方法剔除（严重违反纳入标准的病例、纳入后未曾用药的病例）后的全部病例，将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果（LastObservationCarryForward,LOCF）。符合方案数据集（Per-ProtocolSet,PPS）：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服禁用药物、完成CRF规定主要填写内容的病例，服用试验用药数量在80%-120%者。安全性数据集（SafetySet,SS）：所有经随机化分组，只要服用过1次研究药物并进行了至少1次安全性评估的患者，构成本研究的安全性数据集。质量控制实验室质控研究者观察一致性的质量控制其他与观察疾病有关的质量控制监察稽查视察吴圣贤[e-mail]