一体化胰岛素治疗方案的选择

一体化胰岛素治疗方案的选择--分享胰岛素研发中的科技进步重庆医科大学附一院内分泌科张素华Bagust,A.etal.QJM200396:281-288β细胞功能慢性进行性减退的模式图β细胞功能随病程延长进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势！BelfastDietStudyT2D糖尿病患者的胰岛素分泌缺陷6am时间10am2pm6pm10pm2am6am500400300200100PolonskyKSetal.N.Engl.J.Med.1996;334:777-783.胰岛素分泌速率(pmol/min)餐时胰岛素基础胰岛素符合生理需要的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础＋餐时胰岛素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰岛素水平(mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224胰岛素使用适应证1型糖尿病2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)肝肾功能衰竭营养不良或合并结核、肿瘤等消耗性疾病妊娠期糖尿病迟发型自身免疫型糖尿病继发性糖尿病：胰源性（坏死性胰腺炎、胰腺切除术后）、肝源性糖尿病等廖二元等.内分泌学.北京:人民卫生出版社,2004,1471-1472胰岛素不断研发进步的趋势胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式动物胰岛素制剂及缺陷•常用制剂：短效、中效、长效•制剂的缺陷：纯度抗原性酸性溶液目前常用的人胰岛素制剂•餐时•短效人胰岛素•例如诺和灵®R,•常规优泌林•重和林•甘苏林•基础•中效人胰岛•例如诺和灵®N中效优泌林•预混制剂如诺和灵®30R、50R,优泌林:30/70诺和灵®人胰岛素的特点•与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致免疫原性低•副反应低•使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵®人胰岛素，平均剂量减少15％－30％•安全，不具有动物传媒感染的危险性中国糖尿病杂志,1997；5（2）：127可溶性人胰岛素的自我聚合:单体-双体-六聚体WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:115162条B链20－29位氨基酸间相互作用形成双体短效胰岛素的局限性•吸收缓慢_不能模拟生理性胰岛素分泌模式•较长的作用时间注射时间依从性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定葡萄糖输注率mg/(kg.min)中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验预混人胰岛素•结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径•也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖现有人胰岛素制剂的缺点•短效胰岛素•在皮下形成六聚体，吸收慢，不能模拟正常人的胰岛素1相分泌•中长效胰岛素•为结晶胰岛素，每天吸收变异度大•作用时间不够长，存在吸收高峰，易发生夜间低血糖和清晨高血糖人胰岛素的局限性•生理性的胰岛素分泌模式•进餐后餐时胰岛素的快速分泌•基础胰岛素作用曲线平缓，无明显的作用高峰和稳定的、可预测的基础胰岛素水平•人胰岛素的局限•不能模拟生理性胰岛素分泌模式•可溶性人胰岛素需要餐前30分钟注射，患者依从性差•低血糖风险高什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？•快速达峰，模拟生理性胰岛素分泌模式_餐时胰岛素分泌•长时间起效，模拟基础胰岛素分泌•双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌理想的胰岛素治疗--胰岛素类似物的出现•DCCT和UKPDS均证实严格控制血糖能降低糖尿病慢性并发症的风险•血糖控制越严格，糖尿病患者发生低血糖的危险性越高，因而需要更好的模拟胰岛素生理性分泌曲线的胰岛素制剂，在严格控制血糖的同时降低低血糖的风险•胰岛素类似物应运而生——更好的模拟生理性胰岛素分泌，在严格控制血糖的同时降低低血糖风险，并且类似物免疫原性也较低一、速效胰岛素类似物1、诺和锐——门冬胰岛素(Aspart)2、优泌乐——赖脯胰岛素（Lispro）二、长效胰岛素类似物1、地特胰岛素——Detemir2、甘精胰岛素——Glargine三、预混胰岛素类似物1、诺和锐302、优泌乐25、50胰岛素类似物速效胰岛素类似物——门冬胰岛素（诺和锐）ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProAsp诺和锐®的结构特点门冬氨酸常规人胰岛素诺和锐迅速解离诺和锐(门冬胰岛素）达峰时间:90–150分钟达峰时间:40–60分钟毛细血管壁皮下组织诺和锐®与可溶性人胰岛素的作用时间诺和锐可溶性人胰岛素起效时间10-20分钟30分钟达峰时间40-60分钟90-150分钟作用持续时间3-5小时7-8小时诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素(mU/l)生理性胰岛素分泌(平均值)皮下注射诺和锐+NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐一天的时刻晚餐NPH早餐午餐Polonskyetal.NEnglJMed1988;318(19):1231-1239血浆胰岛素（pmol/L）5004003000100200500100501502503504501502002503003504004505005506005004003000100200500600700100150200250300350400450500550600葡萄糖输注率（mg/min）时间（分钟）时间（分钟）诺和锐®高峰出现时间是在注射后50－60分钟，能够更好的控制餐后血糖快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的几率诺和锐®人胰岛素诺和锐®和人胰岛素：药代动力学和药效学MudaliarSRetal.DiabetesCare1999;22:1501-6传统的强化胰岛素治疗采用短效人胰岛素，不能模拟生理性胰岛素早相分泌需要餐前30分钟注射低血糖风险较高不能更好控制餐后血糖起效时间延迟(30-60min起效)胰岛素峰值低（2-4h达高峰）作用持续时间长（持续6-8h）MudaliarSR,etal.DiabetesCare1999;22:1501-15065004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）生理性餐时胰岛素分泌皮下注射短效人胰岛素曲线吸收缓慢不能模拟餐后高峰回落慢增加低血糖风险7.67.77.87.988.17.67.77.87.98.0糖化血红蛋白(%)人胰岛素R+NPH诺和锐+NPH诺和锐®长期改善HbA1c水平RaskinPetal.DiabetesCare2000;23:583-80612时间（月）8.1*P=0.005†P=0.046诺和锐显著降低重度夜间低血糖发生风险00.511.522.53低血糖事件发生率(事件/患者年）Helleretal.DiabetMed2004;21(7):769–775.人胰岛素+NPH72%诺和锐®+NPH0.802.7**P=0.001重度夜间低血糖事件诺和锐餐时注射---提高治疗的灵活性BrunnerGA.DiabetMed2000;17(5):371-375.诺和锐®---第一个获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物于胰岛素泵中使用，诺和锐®比人胰岛素更好的控制血糖水平Biyufang,ZhaoLiebinetal.ChinMedJ2007;120（19）:1700-1703在胰岛素泵中使用，诺和锐®结晶更少*p0.05在胰岛素泵治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池导管平均结晶程度评分诺和锐n=19人胰岛素n=10**Bodeetal.DiabetesCare2001;24:69–72.诺和锐的优点——小结更好的模拟餐时胰岛素分泌有效降低餐后高血糖，显著改善HbA1c水平，保持24小时良好血糖控制显著降低重度夜间低血糖的发生提供更灵活的生活方式理想的泵用胰岛素预混胰岛素类似物–诺和锐30及临床灵活应用组成预混胰岛素类似物--诺和锐®3030%精蛋白门冬胰岛素门冬胰岛素30%可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:诺和锐®30和人胰岛素30R的药代动力学起效时间（分）最大效应时间（小时）维持时间（小时）诺和锐®3010－201－424人胰岛素30R302－82402:00睡前前后晚餐前后午餐前后早餐诺和锐®30比预混人胰岛素更有效降低餐后血糖Boehmetal.DiabetMed2002;19:393–9.*****血糖(mmol/L)0101286**诺和锐®30预混人胰岛素n=2941型和2型糖尿病患者*p0.05与预混人胰岛素相比，诺和锐®30减少重度低血糖事件Boehmetal.EurJIntMed2004;15:496–502024681012第1年第2年发生一次以上严重低血糖的患者比例（%）p=NSp=0.045%8%10%n=1252型糖尿病患者预混人胰岛素诺和锐®301-2-3研究：77%的患者达标基线HbA1c为8.6%HbA1c≤6.5%（AACE，IDF目标）HbA1c7%（ADA目标）OD21%41%BID52%70%TID60%77%GarberA,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism2006;8(1):58-66.多中心，随机，开放性，平行组研究考察口服药控制欠佳的T2DM患者中每日两次或每日三次诺和锐®30的有效性和安全性Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008诺和锐®30皮下注射TID诺和锐®30皮下注射BID随机筛查随访1234567891011121314151617181920OOOOOOPOPOPOPOPOPOPO随访类型时间(周)-20123456789101112141618202224治疗目标:餐前血糖4.4~6.1mmol/L研究设计Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008321例T2D胰岛素初始剂量和血糖控制目标•根据FBG确定初始胰岛素剂量•血糖目标:餐前血糖:4.4–6.1mmol/l•诺和锐®30初始每日剂量的比例:•每日两次治疗组(0.4u/kg/d):早餐前:晚餐前=1:1早餐前血糖晚餐时注射剂量晚餐前血糖第二天早餐时注射剂量•每日三次治疗组(0.41u/kg/d):早餐前:午餐前:晚餐前=1:1:2早餐前血糖晚餐时注射剂量午餐前血糖第二天早餐时注射剂量晚餐前血糖第二天午餐时注射剂量Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008BiAsp-1707Page42诺和锐®30Bid诺和锐®30Tid性别N(%)N(%)女性72(45.0%)82(50.9%)男性88(55.0%)79(49.1%)均值(SD)均值(SD)年龄（岁）54.4(9.13)55.3(8.79)BMI（kg/m2）24.3(3.20)24.3(3.10)病程（年）7.7(5.05)8.0(4.78)基线