第9章 糖异生

•糖是有机体重要的能源和碳源。•动物和大多数微生物所需的能量，主要是由糖的分解代谢提供的。另方面，糖分解的中间产物，又为生物体合成其它类型的生物分子，如氨基酸、核苷酸和脂肪酸等，提供碳源或碳链骨架。•糖代谢包括分解代谢和合成代谢。糖的分解代谢包括糖酵解——糖的共同分解途径；三羧酸循环——糖的最后氧化途径。糖的合成代谢包括糖原异生——非糖物质形成糖的途径，糖原的合成，结构多糖的合成等。糖的中间代谢途径还有磷酸戊糖途径，糖醛酸途径等。第九章糖代谢一、多糖和低聚糖的酶水解•二糖在酶作用下，能水解成单糖。主要的二糖酶为蔗糖酶、半乳糖酶和麦芽糖酶。这三种酶广泛存在于人及动物的小肠液和微生物中。•蔗糖酶：它的作用是将蔗糖水解成D-葡萄糖和D-果糖。•半乳糖酶：它能将乳糖水解为D-葡萄糖和D-半乳糖。•麦芽糖酶：其作用是将麦芽糖水解成D-葡萄糖。1．二糖的酶水解2．淀粉的酶水解•淀粉由直链淀粉和支链淀粉组成。•直链淀粉是由-D-葡萄糖分子通过-1,4-糖苷键连接而成的链状化合物。•支链淀粉是由多个直链淀粉通过1,6-糖苷键连接而成的树枝状多糖。能够水解淀粉的酶称为淀粉酶。淀粉水解酶•-淀粉酶：它是一种内切酶，以随机方式水解-1,4-糖苷键，能将淀粉切断成分子量较小的糊精。•-淀粉酶：它是仅作用于链的末端单位。它从链的非还原性末端开始，每次切下两个葡萄糖单位－麦芽糖。•葡萄糖淀粉酶：它是一种外切酶，能够将淀粉链端基葡萄糖水解下来。最终可以将淀粉完全水解成葡萄糖。•-1,6-糖苷酶（脱支酶）：是一种能水解-1,6-糖苷键的淀粉酶。淀粉和糖原在细胞内的降解•主要经磷酸化酶的磷酸解作用生成葡萄糖-1-磷酸。•磷酸化酶作用于糖原分子的非还原端，连续释放G-1-P,直到在分支点以前还有4各葡萄糖残基为止，寡聚1,41,4葡聚糖转移酶主要是将以1,6-键连接于分支点的4个残基的葡三糖转移至另一链的非还原端使其延长，而在分支点处还留有一个1,6-键葡萄糖残基由脱支酶水解。3．纤维素的酶水解•纤维素是由-D-葡萄糖通过-1,4-糖苷键连接而成的长链大分子。纤维素酶能特异性地水解-1,4-糖苷键，最终将纤维素水解成葡萄糖。•人和动物的消化系统中不能分泌出纤维素酶，所以不能直接利用纤维素作为食物。反刍动物（牛，羊等）的消化道中含有某些微生物，这些微生物能分泌出纤维素酶，因此反刍动物能利用纤维素作为食物。二糖原的合成代谢•蔗糖的合成•淀粉的合成•糖原的合成•糖原的异生作用1.蔗糖的合成•蔗糖合成酶途径•G-1-P+UTPUDPG+Ppi•UDPG+果糖蔗糖+UDP•蔗糖磷酸合成酶途径•UDPG+果糖-6-P蔗糖磷酸+UDP•蔗糖磷酸蔗糖＋H3PO42.淀粉的合成•-1,4-糖苷键的形成•nUDPG+引物nUDP+(-1,4-葡萄糖)n•支链淀粉的形成•Q酶催化-1,4-糖苷键转换为-1,6-糖苷键3.糖原的合成•G-1-P在UDPG焦磷酸化酶催化下生成UDPG。•在糖原合成酶的催化下，UDPG将葡萄糖残基加到糖原引物非还原端形成-1,4-糖苷键•在分枝酶的催化下，将-1,4-糖苷键转换为-1,6-糖苷键4.糖原的异生作用•糖原异生作用：许多非糖物质如甘油、丙酮酸、乳酸以及某些氨基酸等能在肝脏中转变为糖原，称糖原异生作用。•各类非糖物质转变为糖原的具体步骤基本上按酵解逆行过程进行•要克服三个激酶催化的三个不可逆反应糖异生(gluconeogenesis)•异生：非糖物质合成糖原或糖原。•部位：肝脏主要在肝、肾细胞的胞浆及线粒体提问：哪些物质可以转变成G或糖原？•答案：凡能转变成糖代谢中间产物的物质。包括有机酸：乳酸、丙酮酸，TAC中各种羧酸甘油生糖氨基酸糖异生的概念•糖异生：非糖化合物（如乳酸、甘油、生糖氨基酸等）在肝脏中酶的作用下转变为葡萄糖或糖原的过程。•糖异生途径：从丙酮酸生成葡萄糖的具体反应过程。糖异生途径•乳酸→葡萄糖：糖异生•丙酮酸→葡萄糖：糖异生途径•葡萄糖→丙酮酸：糖酵解途径•葡萄糖→乳酸：糖酵解一、糖异生途径*过程酵解途径中有3个由关键酶催化的不可逆反应。在糖异生时，须由另外的反应和酶代替。糖异生途径与酵解途径大多数反应是共有的、可逆的；GluG-6-PF-6-PF-1,6-2PATPADPATPADP1,3-二磷酸甘油酸3-磷酸甘油酸2-磷酸甘油酸丙酮酸磷酸二羟丙酮3-磷酸甘油醛NAD+NADH+H+ADPATPADPATP磷酸烯醇式丙酮酸乳酸糖酵解已糖激酶6-磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶三个不可逆反应①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩⑾糖异生第1步丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸提问：如何进行？丙酮酸羧化酶CO2ATPADP+PiGTPGDPCO2磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶3COOHCOCHC＝OCH2COOHCOOH丙酮酸草酰乙酸COOH3CHCOP磷酸烯醇式丙酮酸提问：这里CO2的作用是什么？能量载体合成的草酰乙酸新－COOH中储存了ATP水解的键能，脱碳时损失的键能相对较少。OOHOHCH2CH2OHOPPF-6-PPPOOHOHCH2CH2OOPF-1,6-2P果糖16-二磷酸酶葡萄糖-6-磷酸酶第1步第2步第3步草酰乙酸丙酮酸羧化支路丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶丙酮酸草酰乙酸磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）PEP苹果酸苹果酸草酰乙酸天冬氨酸天冬氨酸草酰乙酸(胞液)(线粒体)羧化酶羧激酶羧激酶羧激酶NAD+NADH+H+NADH+H+NAD+3-磷酸甘油激酶3-磷酸甘油脱氢酶葡萄糖-6-磷酸酶第1步第2步第3步草酰乙酸丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶果糖16-二磷酸酶葡萄糖异生作用的调节1.高浓度的G-6-P可抑制已糖激酶，活化葡萄糖-6-磷酸酶从而抑制酵解，促进了糖异生。2.果糖-1,6-二磷酸酶是糖异生的关键酶，果糖磷酸激酶是糖酵解的关键调控酶。ATP抑制后者，激活前者。柠檬酸对果糖磷酸激酶也有抑制作用。果糖-2,6-二磷酸是调节两酶活性的强效应物。当葡萄糖含量丰富时，激素调节使果糖-2,6-二磷酸增加，从而激活果糖磷酸激酶活性，并强烈抑制果糖-1,6-二磷酸活性，从而加速酵解，减弱糖异生。3.丙酮酸羧化酶是糖异生的另一个调节酶，其活性受乙酰辅酶A和ATP激活，受ADP抑制。4.糖酵解速度也受丙酮酸激酶的调控，ATP、丙氨酸、NADH对该酶活性有抑制作用，对果糖-1,6-二磷酸酶则有激活作用。葡萄糖异生作用的调节糖酵解作用果糖-6-磷酸糖异生作用磷酸果糖激酶果糖1.6-二磷酸酶果糖-1、6-二磷酸PEP丙酮酸草酰乙酸丙酮酸激酶丙酮酸羧化酶PEP羧激酶GF-2、6BPAMPATP柠檬酸H+活化抑制F-1、6BP活化ATPALa抑制F-2、6BPAMP柠檬酸活化抑制ADP抑制乙酰CoA活化ADP抑制-脱磷酸化的酶（激酶2活性）（酯酶2活性）F-6-PF-2、6-BP具有一条肽链的酶蛋白，由于某些氨基酸的磷酸化和脱磷酸化使之具有两种酶活性，这种酶称双功能酶。果糖-2、6-二磷酸合成与降解的调控血糖低--胰高血糖素释放-cAMP级联作用-蛋白磷酸化。血糖高--胰岛素释放--F-2、6-BP多磷酸化的酶糖异生与糖酵解作用的相互调节：1、磷酸果糖激酶（PFK）和果糖-1、6-二磷酸酶的调节：当AMP水平高时，表明需要ATP，PFK激活，增加糖酵解，由于果糖-1、6-二磷酸酶受抑制，则糖异生关闭。当ATP和柠檬酸水平高时，PFK受抑制，降低糖酵解的速率，柠檬酸增加果糖-1、6-二磷酸酶活性，从而增加糖异生速率。当饥饿时，由于血糖水平低，激素胰高血糖素释放，引起cAMP的级联作用，使酶蛋白磷酸化（FBPase2活化），降低F-2、6-BP；当进食时，血糖水平较高，激素胰岛素释放，使F-2、6-BP增加，激活PFK，加速酵解；同时F-2、6-BP的增加抑制果糖-1、6-二磷酸酶活性，使糖异生作用受抑制。2、丙酮酸激酶、丙酮酸羧化酶和PEP羧激酶的调节：高水平的ATP和Ala抑制丙酮酸激酶，从而抑制糖酵解；由于该情况下乙酰CoA亦是充裕的，则活化丙酮酸羧化酶，有助于糖异生的进行。反之，在细胞供能状态较低时，ADP水平较高，则抑制丙酮酸羧化酶和PEP羧激酶，关闭糖异生作用。丙酮酸激酶被F-1、6BP活化（前馈激活），即需要糖酵解加速时该酶的活性被提高。当饥饿时，由于血糖水平低，激素胰高血糖素释放，引起cAMP的级联作用，使丙酮酸激酶发生磷酸化，从而失去活性，抑制糖酵解。糖异生与糖酵解作用的相互调节：糖异生与糖酵解作用的紧密相互调节防止了二者共同进行时的无效循环。糖异生的生理意义•维持血糖浓度恒定：•保证某些主要依赖葡萄糖供能的组织的功能具有重要意义•补充肝糖原机体摄入的葡萄糖先分解为丙酮酸、乳酸等三碳化合物，后者再异生成糖原的途径称为三碳途径，也称之为间接途径•调节酸碱平衡葡萄糖丙酮酸乳酸葡萄糖丙酮酸乳酸葡萄糖NADHNAD+NADHNAD+糖酵解途径糖异生途径乳酸肝血液肌肉乳酸循环•概念：肌收缩（尤其是氧供应不足时）通过糖酵解产生乳酸，因为肌肉内糖异生活性低，所以乳酸通过细胞膜弥散进入血液后，再入肝，在肝内异生为葡萄糖，葡萄糖入血后又可被肌肉摄取，这就构成了一个循环，成为乳酸循环，也叫Cori循环。•意义：在于避免损失乳酸及防止乳酸堆积引起酸中毒。第七节血糖及其调节•血糖的来源和去路•血糖水平的调节•血糖水平异常血糖•血糖：指血液中的葡萄糖。•正常值：人空腹静脉血含葡萄糖3.89～6.11mmol/L•血糖含量维持一定水平，对于保证人体各组织器官特别是脑组织的正常机能活动极为重要。血糖的来源与去路血糖水平的调节•血糖水平保持恒定是糖、脂肪、氨基酸代谢协调的结果，也是肝、肌肉、脂肪组织等各器官组织代谢协调的结果。•机体的各种代谢以及各器官之间能这样精确协调，以适应能量、燃料供求的变化。•主要依靠激素的调节，酶水平的调节是最基本的调节方式和基础：•降低血糖：1.促进葡萄糖转运入细胞内。2.通过调节糖原代谢的关键酶，加速糖原合成，抑制糖原分解.3.通过诱导糖酵解途径的关键酶，激活丙酮酸脱氢酶而加快糖的氧化分解过程。4.抑制肝内糖异生。5.抑制脂肪动员，增加葡萄糖利用，促进葡萄糖转变成脂肪。胰岛素胰高血糖素升高血糖，机制：1.通过调节糖原代谢的关键酶，抑制糖原合成，促进糖原分解。2.通过抑制关键酶活性，抑制糖酵解途径，减少糖的氧化。3.促进磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶合成，并加速肝摄取氨基酸原料，加强糖异生。4.通过加速脂肪动员，生成的大量脂肪酸可抑制周围组织摄取利用葡萄糖。胰高血糖素升高血糖，增加肝糖原。作用机制：1.促进肌肉蛋白质分解，产生的氨基酸转移到肝进行糖异生2.抑制肝外组织摄取和利用葡萄糖，抑制点为丙酮酸的氧化脱羧。3.使其他促进脂肪动员的激素发挥最大效果糖皮质激素•强有力的升高血糖激素，在应激状态下发挥作用。•作用机制：通过肝和肌肉的细胞膜受体、cAMP、蛋白激酶级联激活磷酸化酶，加速糖原分解。肾上腺素血糖水平异常•高血糖(hyperglycemia）空腹血糖浓度高于7.22~7.78mmol/L称为高血糖。当血糖浓度高于8.89~10.00mmol/L（肾糖阈），超过肾小管的重吸收能力，可出现糖尿。•糖尿病(diabetesmellitus)持续性高血糖和糖尿，特别是空腹血糖和糖耐量曲线高于正常范围，主要见于糖尿病。临床上常见的糖尿病有两型：胰岛素依赖型（I型）和非胰岛素依赖型（II型）。糖耐量曲线血糖水平异常•低血糖：空腹血糖浓度低于3.33～3.89mmol/L•病因：(1)胰性(胰岛β-细胞机能亢进、胰岛α-细胞机能低下等)；(2)肝性(肝癌、糖原积累病等)；(3)内分泌异常(垂体机能低下，肾上腺皮质机能低下等)；(4)肿瘤(胃癌)等；(5)饥饿或不能进食者等。糖代谢小结糖原合成糖原分解糖原G-1-PGG-6-PF-6-PF-1,6-2P磷酸二羟丙酮3-磷酸甘油醛5-磷酸核糖2-磷酸甘油酸磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸乙酰CoA1,3-2磷酸甘油酸3-磷酸甘油酸乳酸丙氨酸三羧酸循环磷酸甘油甘油草酰乙酸H2O+CO