免疫功能低下患者肺部感染的诊治策略王静

免疫功能低下患者肺部感染的诊治策略郑州大学第一附属医院呼吸科王静免疫正常机体具有物理和化学屏障、非特异性免疫和特异性免疫功能，预防各种病原体入侵机体和感染。任何原因所致的影响和（或）损伤上述免疫功能，均可导致免疫力低下，容易引起感染。近年来，随着肿瘤放化疗等技术的进步、肿瘤患者生存期延长、器官移植的突破和发展、艾滋病的出现和流行，免疫功能低下患者(immunocompromisedhost,ICH)明显增加和不断积累，已成为临床的一大难题。一、粒细胞功能缺陷㈠数量减少（0.5~0.1）×10/L在白血病化疗、实体肿瘤化疗、再生障碍性贫血、实体器官和骨髓移植患者中易发生。㈡功能异常⑴高免疫球蛋白E综合征，出现多型核粒细胞趋化功能障碍，主要感染病原体为金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌，而肺炎链球菌少见。⑵遗传性氧化杀伤活性异常（包括多核和单核细胞），易引起肠杆菌科、假单胞菌、念珠菌、曲霉菌、诺卡菌肺部感染。二、细胞免疫缺陷临床大多为继发的细胞免疫缺陷，如淋巴瘤、实体肿瘤患者化疗和放疗，器官移植，AIDS等。三、体液免疫缺陷主要见于补体缺乏症、免疫球蛋白缺乏症（先天性或后天获得性低γ球蛋白血症）、多发性骨髓瘤、脾切除等。四、皮肤粘膜的完整性受损各种导管的内放置、烧伤、心瓣膜置换术、创伤等可引起皮肤粘膜等损伤，破坏粘膜的防御功能，易引起皮肤邻近部位寄植菌和医院内耐药菌侵入机体，发生肺部感染。ICH肺部感染的诊断一、免疫功能低下的认定对于肺部浸润、发热患者疑及功能低下者，首先需要鉴别系免疫功能低下所致或其他原因引起。如免疫功能低下，则须区分功能低下的类型，如原发性或继发性，特异性或非特异性，细胞、体液或联合免疫功能低下。二、临床表现①起病隐匿或急剧，大多ICH患者肺部感染起病隐匿，常不被患者或临床医师所察觉。而某些患者突发起病，呈暴发性经过，极易发展成为呼吸衰竭②临床症状多变，高热最常见，少数患者因糖皮质激素等免疫抑制剂等因素的覆盖未表现出发热。咳嗽相对少见，且以干咳为多。肺部体检较少闻及干湿罗音等肺部感染阳性体征，而患者的临床症状相对较重或危重，存在”症状与体征“相分离的现象。③胸部X线表现多为双侧病变，表现为肺部感染不易局限化，实变少见。以小片状浸润多见，肺部间质改变易见。中性粒细胞减少或缺乏者肺部感染时X线胸片很少显示有炎症存在，或仅出现肺不张。一旦中性粒细胞回升或恢复，则肺部X线炎症征象反而明显或增加。X线征象－免疫受损并发肺部浸润的病因鉴别线索X线征象病因肺泡型普通细菌、嗜肺军团菌、巨细胞病毒真菌（曲霉菌、诺卡菌、结核）支气管型金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体间质型巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫、肺水肿带状疱疹病毒、药物性肺损伤、早期放射性肺损伤结节型细菌血症、真菌血症、诺卡菌、曲霉菌、结核、转移性肿瘤、淋巴瘤浸润粟粒型播散性肺结核、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、新生隐球菌病原学诊断⒈非创伤性诊断措施⑴直接痰液检查涂片革兰染色检查可以帮助初步判别革兰氏阳性或阴性、球菌或杆菌的感染。抗酸染色适合于结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌的染色。⑵痰培养⑶血培养(4)血清学及分子生物学检测血清学测定对于分离困难的病原体诊断有一定的帮助，如嗜肺军团菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、巨细胞病毒、弓浆虫、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等.２、创伤性诊断措施⑴纤支镜检查纤支镜检查中采用何种方法合适主要根据肺部病变部位、肺部病变的X线形态和方法自身特点来综合判断。⑵经皮肺穿刺活检适用于病灶位于肺周边，直径大于１cm，肺结节或空洞，穿刺获取的组织和吸引液可作涂片、培养及组织病理检查。⑶开胸肺活检属于ICH并发肺部感染最可靠的诊断方法，阳性率60～90％。优点：可直视下获取足量的肺组织；缺点：需要全麻、插管。对于不能配合纤支镜操作，血小板减少，凝血功能低，或TBLB、BAL、检查仍未能明确诊断者，倡导开胸肺活检。⒊肺外标本采样及检测脑积液、创面分泌液、关节腔积液、胸腔积液可作病原体直接涂片、培养。肺外浅表部位病灶如皮肤病变、肿大浅表淋巴结可直接培养或组织病理学检查。治疗及预防ICH出现肺部浸润、发热，一般首先考虑感染的可能。根据病史、临床体格检查的初步资料，积极进行相应的病原体检查；同时尽早开展抗感染治疗。抗感染治疗应在基本完成病原体检查标本采样后开始，如果临床症状无禁忌证，则侵袭性采样应尽早考虑，因为一旦开始抗感染治疗后将影响有效、足量标本获取及病原体分离。感染治疗原则㈠考虑不同基础疾病的ICH并发肺部感染，其病原体通常不同，另外特殊病区的常见病原体类型也是合理选择抗感染药物经验性治疗的重要依据之一。㈡确立病原学诊断的基础上，根据病原微生物选择敏感和针对性强的抗微生物治疗。㈢重建患者的免疫机制及基础疾病的治疗ICH并发肺部感染单用抗感染药物治疗不足以完全控制感染，需要改善及重建免疫功能、基础疾病适时治疗。㈣停用免疫抑制剂和细胞毒药ICH一旦并发肺部感染，如所用的免疫抑制剂为细胞毒或抗代谢药物应停用。如糖皮质激素应缓慢撤停，如属于抗器官排斥药物需要减量。经验性抗菌治疗ICH患者肺部合并特殊病原体感染时，采用经验性治疗，一般应选择杀菌剂，副作用少，用法简便。特殊病原体的经验性治疗只在抗菌治疗无效、临床高度怀疑而又无法获得明确的病原学诊断时才考虑应用。选择考虑简便易行、便于短期显示疗效等因素来综合考虑.辅助机械通气治疗ICH肺部并发症出现呼吸衰竭时机械通气治疗应采取积极态度，（间质病变）几种常见的特殊病原体肺部感染军团菌肺炎肺结核病肺真菌病肺念珠菌病、曲霉菌病、肺隐球菌病、肺毛霉菌病、肺组织胞浆菌病、卡氏肺孢子菌肺炎巨细胞病毒肺炎军团菌肺炎军团菌是一种独特的需氧菌，无荚膜，属于细胞内寄生菌。需要特殊的培养基，在普通的培养基上不生长。吸入污染的水滴或水雾颗粒为感染最常见的途径。军团菌是导致免疫功能低下患者肺部感染的常见病原体，移植患者为高危人群。㈠临床表现军团菌肺炎临床表现多样，尤其在ICH患者临床表现易受基础疾病和免疫抑制剂影响。肺炎患者有以下情况应考虑军团菌病的可能：临床表现为进展性肺炎，伴胸腔积液，并有缓脉和中枢神经系统症状；病程中出现低钠血症（≦130mmol/L)；一般细菌培养未检出细菌。军团菌的临床表现及X线所见均无特异性，很难与其它肺炎鉴别，故诊断依赖于病原学及血清学等实验室检查。⒈普通实验室检查外周血白细胞增多，中性粒细胞常增多，伴核左移，淋巴细胞减少。低血钠、低血磷多见。约10％有显微镜下血尿和蛋白尿，可伴有BUN、Cｒ升高。血沉增快，血清ALT、AST、LDH、CPK等升高，甚至会出现黄疸，脑脊液检查常阴性，偶可有中毒性脑病出现。⒉病原学检查⑴呼吸道分泌物涂片染色检查和培养⑵细菌抗原检测对于早期诊断有意义，通常采用单克隆或多克隆直接荧光抗体（DFA）检测呼吸道分泌物及肺组织标本。血液、尿液检测无明显的诊断价值。优点是特异性高，但敏感性低，普通呼吸道分泌物敏感性仅25－75％，主要推荐用于纤支镜采取的呼吸道标本、开胸肺活检及尸检肺组织标本。⑶血清学抗体检测属于目前军团菌肺炎诊断最常用的方法。诊断标准为：双份血清抗体滴度４倍或以上增高；间接免疫荧光法（IFA)检测特异性抗体，效价≧1:128；试管凝集实验（TAT)≧1:160;微量凝集实验抗体滴度≧1:160。初次检验时，单份效价达1:256以上亦有诊断意义，但特异性只有50-70%。治疗红霉素是治疗军团菌的经典药物，利福平效果亦好。新一代大环内酯类抗生素，如阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素。新奎诺酮类药物，如氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、斯帕沙星等对军团菌亦有较好的杀菌作用，奎诺酮类药物不干扰环孢菌素生物利用度和药物浓度，更适合治疗器官移植后并发军团菌感染患者。疗程７～10天。肺结核病结核分支杆菌是细胞免疫缺陷者并发感染最常见的病原体之一。在我国这样一个高结核感染率的国家，免疫损害患者更要高达警惕和重视结核病的激发和复燃。ICH并发肺结核的临床和X线特点ICH并发肺结核其临床表现复杂多变。激素或其它免疫抑制剂药物干扰或掩盖结核病的症状和体征，使其发病和临床经过变得十分隐匿或不典型。多数患者早期症状隐匿或轻微，突发高热起病，缺乏呼吸道症状，即使有咳嗽，以干咳为主，且病灶极易扩散，有报道器官移植患者的肺结核中肝、脾、骨髓、骨关节、皮肤受累达20－40％。ICH并发肺结核的X线表现以血型播散、支气管播散多见；血型播散型肺结核近４０％患者病灶散在分布，疏密不一；浸润型肺结核多呈现均匀一致的絮状或片状阴影，酷似急性细菌性肺炎，缺少成人肺结核的“多形态”特征，肺段分布差异不明显，中下叶及上叶前段等非好发部位一样常见；伴发改变多，合并肺门或纵膈淋巴结肿大，或胸腔积液。这些特点反应了免疫损伤，病灶增殖反应弱，不易局限的倾向。诊断结核病的诊断需要细菌学或组织学证据。鉴于ICH并发肺结核呼吸道症状少、排菌率低，创伤性诊断技术往往成为必要，其中以纤支镜检查最有价值。经皮肺活检较纤支镜检查更易耐受，方便，快捷。治疗ICH并发结核病的化学治疗应当采用几种杀菌剂联合治疗的方案。但受到患者耐受性、抗结核药与免疫抑制剂相互作用等的制约。选择个体化方案，合理化疗，亦可获得与非ICH一样的疗效。肾移植术后并肺结核胸部CT胸CT示两肺粟粒状阴影肺真菌病ICH并发肺真菌病常见的有：肺念珠菌肺曲霉菌肺隐球菌肺毛霉病肺组织胞浆菌病糖尿病并肺部毛霉菌感染胸片及CT图1两性霉素B治疗第7天，胸部CT示右上肺及左肺野散在分布斑片状或结节状高密度灶图2两性霉素B治疗第12天胸部X线片见左肺门显著增大，左肺门区、左肺底及右肺多发棉絮状小斑片状阴影图3出院时胸部平片显示两肺无明显异常诊断⒈症状和体征易感患者常有持续性、不能解释的发热。呼吸道症状和体征一般较轻微。随着病情的进展和加重，咳嗽、咳痰增加，白色粘液痰常较黏稠，或由菌丝及真菌碎片组成的胶冻样小块状物，偶带血丝，可呈脓性。支气管念珠菌病体征很少，严重病例可闻及湿罗音。血源播散型常出现迅速进展的念珠菌败血症和休克，最终导致呼吸衰竭。肺外播散以肾脏、心肌最易感。⒉辅助检查⑴X线检查随类型和病期不同而异。支气管炎型在X线上大多无异常表现，或仅有肺纹增深，偶见肺门淋巴结增大。支气管肺炎型见两肺中下野弥漫性班片状、小片状或片状阴影，但很少累及整叶。肺炎型则呈大量小片状及片状阴影，常波及整个肺叶，或有小片状阴影的大片状融合，甚至脓肿形成。可以在短期内迅速改变形态，一处消散，一处新出现或增加病灶。⑵病原学和组织学检查由于念珠菌作为口腔的正常菌落，仅从咳痰标本中培养分离到念珠菌，甚至涂片中见到孢子和菌丝，仍不足以诊断支气管肺念珠菌病。纤维支气管镜活检是诊断支气管肺念珠菌病的十分有用的技术。防污标本毛刷经纤支镜从下呼吸道采集分泌物或支气管肺泡灌洗液标本分离到念珠菌，涂片中见到大量真菌菌丝，是支气管肺念珠菌病的有力支持。⒉治疗治疗应从整体观点出发，积极治疗免疫功能低下者的基础疾病，消除诱因，如其它抗菌药物及激素等在不影响其基础病治疗的前提下应尽可能停用或减量。药物：氟康唑，伊曲康唑，两性霉素B,伏立康唑，卡泊酚净（科赛斯），两性霉素B脂质体肺曲霉菌病肺曲霉菌病是最常见肺部真菌感染之一。引起人类肺部感染的曲霉菌约40种，主要有烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌、杂色曲霉菌、棒曲霉菌等。诊断⒈临床表现典型病例为粒细胞缺乏或接受广谱抗生素治疗者。免疫抑制剂和激素过程中出现不能解释的发热，胸部症状以干咳、胸疼最常见。咯血虽不常见，但十分重要，具有提示性诊断价值。肺内病变广泛时，出现气急、甚至呼吸衰竭。肺部体征取决于病变的性质和范围，当累及胸膜时，出现胸膜摩擦感或摩擦音。⒉辅助检查⑴胸部X线表现具有不同形态的肺侵润，以支气管肺炎最常见。多发性局灶性浸润常分布在周围肺野。部分患者表现类似肺栓塞或肺梗死。大叶肺实变和粟粒状病变亦由所见。随着病情进展，常出现肺空洞。⑵病原学及组织病理学检查痰标本曲霉菌培养阳性率甚低，而且阳性结果可以是源于本菌在上呼吸道低定植污染，应结合临床考虑。如果患者