(5)第26章抗心衰药

抗慢性心功能不全药物Drugsforanticongestiveheartfailure药学院药理教研室吕俊华教授Chapter26bewareofthemajordruggroupsforthetreatmentofCHF;understandtheactionmechanisms,clinicalusesandadversereactionsofcardiacglycosides,andofRASinhibitors;knowtheuseofdiuretics,β-adrenoceptorblockersincongestiveheartfailure.StugyingpointsⅠ.BackgroundKnowledgeCongestiveheartfailure(CHF)的概念起因：心脏泵的功能降低定义：在静息或一般体力活动情况下，心脏不能有效地将静脉回流的血液充分排出以满足机体组织所需的一种病理状态和临床综合征，又称超负荷心肌病常伴有明显静脉淤血，也称为充血性心力衰竭多种心脏病的终末阶段，按发病急缓分为慢性心衰急性发作和慢性心力衰竭。5年存活率仅50%CHF发病机理正常心脏血流动力学心脏重构过程正常胸片慢性心衰——球形心心肌收缩力减弱常见：急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病心脏负荷增加前负荷(Preload)增加心脏收缩前所承受的负荷增加，超过一定限度，可致心肌收缩力下降，心排血量降低常见：输液速度过快房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心脏病二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等PathologicalchangesofCHF后负荷(Afteload)增加心脏收缩排血时所承受的负荷增加常见：肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压加重右心室后负荷高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负荷左室舒张期顺应性减退左室舒张充盈时的扩张能力减退见于严重冠心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒张压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。心肌收缩力心输出量心室内残余血回心血量静脉压静脉系统淤血肺淤血、肺水肿咳嗽呼吸困难等右心淤血体循环淤血颈静脉怒张肝脾肿大腹水双下肢水肿肾血流量醛固酮钠水潴留CHF血流动力学改变所致临床症状和体征心衰的病理生理特点功能变化收缩性减弱心率加快前后负荷及心肌耗氧量增加心脏收缩和舒张功能障碍结构变化心肌细胞凋亡ECM各种成分增多心肌肥厚与重建(remodeling)药物作用的主要环节正性肌力药物：加强心肌收缩力强心苷类受体激动药新多巴胺受体激动药双吡啶类药物苯并咪唑类药物利尿药前负荷扩血管药后负荷血管紧张素转化酶抑制剂硝基扩血管药CHF治疗目标传统目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化现代目标缓解症状，改善血流动力学变化防止并逆转心室肥厚延长患者生存期，提高生活质量降低患者死亡率和改善预后。Classificationofdrugs强心苷类Cardiacglycosides毒毛旋花子甙K、西地兰、地高辛血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药卡托普利，氯沙坦利尿药Diuretics呋塞米，氢氯噻嗪，螺内酯其他钙拮抗药calciumchannelblockers：氨氯地平非强心苷类正性肌力药物non-glycosidepositiveinotropicagents：米力农其他扩血管药vasodilators：硝酸甘油，硝普钠β受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔Ⅱ.强心苷类Cardiacglycosides一类具有强心作用的苷类化合物，主要源于植物这类药物包括洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（cedilanide）毒毛花苷K（strophanthinK）Pleasedescribetheeffectsandmechanismsofcardiacglycosides.FoxgloveDigitalispurpurea多种植物含有强心苷紫花洋地黄毛花洋地黄康毗毒毛旋花羊角拗夹竹桃Structure-activityrelationship由苷元与糖结合而成苷元由甾核和一个不饱和内酯环构成糖多由2个洋地黄毒糖和1个葡萄糖连接而成苷元强心活性所必需，有三个活性部位C3位点有β-羟基，与糖相连，脱糖后变成α便失去活性C14位点有β-羟基，失去便失活C17位连接β构型的不饱和内酯环，打开此环或变成α位，便失去活性糖无强心作用但可增加苷元的水溶性提高与心肌亲和力，穿透力、附着力延长作用时间甾核上羟基数目与强心苷作用长短、快慢呈正相关毒K：C3，C5，C14，C12－OH，C10CHO地高辛：C3，C12，C14－OH洋地黄毒甙：C3，C14－OHPharmacokineticsofCardiacglycosidesPharmacologicaleffectsCardiaceffectsPositiveinotropiceffects(加强心肌收缩性)Negativechronotropiceffects(减慢心率)ElectrophysiologicaleffectsInfluencesonECGRegulationofnervoussystemactivityDiureticeffect正性肌力作用（Positiveinotropicactions）作用特点选择性直接作用于心脏加强心肌收缩性收缩时张力的提高心肌缩短速率的提高增加心衰患者心输出量降低心衰患者氧耗量选择性直接作用心肌加强心肌收缩力动脉供血增多心脏排空完全心衰症状被纠正增加心输量Cardiaceffects作用特点的依据和意义直接作用强心苷离体心肌乳头肌体外培养心肌细胞搏动提示：其作用并非依赖传出神经选择性作用研究发现，强心苷在极低的浓度下就可以产生心肌作用，而在此浓度下对其他组织器官没有明显作用。CardiaceffectsCardiaceffects加强心肌收缩性心肌收缩时张力提高提示：在相同值的初长度下，强心苷能促使心肌产生更大张力张力初长度离体心肌的长度－张力曲线足量哇巴因半量哇巴因生理盐水Cardiaceffects足量哇巴因半量哇巴因生理盐水缩短速度负荷(g)离体心肌的负重与缩短速度之间的关系心肌缩短速率的提高意义：使心动周期的收缩期缩短，舒张期相对延长有利于心肌休息，降低氧耗量促进静脉回流增加心输出量收缩期舒张期收缩期舒张期心动周期Cardiaceffects增加心衰患者的心输出量心输出量交感神经张力心衰心肌收缩力每博输出量外周阻力强心苷Cardiaceffects降低心衰患者的氧耗量决定心肌耗氧量的主要因素心肌耗氧量心肌收缩力室壁张力心率对于衰竭而扩大的心脏，因心室容积增大，心室壁肌张力显著提高，加上心率代偿性加快，造成心肌耗氧量提高。？Cardiaceffects强心苷心率外周阻力交感神经张力心衰心肌收缩力每博输出量心肌耗氧量舒张期残留血量心室壁压力心室壁张力CardiaceffectsMechanismsofaction影响心肌收缩的因素收缩蛋白及其调节蛋白肌动蛋白(actin)肌凝蛋白(myosin)Ca2+调蛋白(troponin)等物质代谢与能量供应O2、三羧酸循环、ATP等Ca2+强心苷对前二者无直接影响，而是增加兴奋时心肌细胞内Ca2+Cardiaceffects苷强心苷增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量Cardiaceffects治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体）Na+-K+主动交换胞内Na+、K+Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流胞内Ca2+心肌收缩力中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶胞内Na+、Ca2+K+心肌细胞自律性、传导性心律失常CardiaceffectsATPNa＋Ca2＋Na＋Na＋Na＋K＋K＋Ca2＋Ca2＋Ca2＋内Ca2＋释放FreeCa2+心肌收缩ATPNa＋Ca2＋Na＋Na＋Na＋K＋K＋Ca2＋Ca2＋Ca2＋内Ca2＋释放FreeCa2+心肌收缩ATPNa＋Ca2＋Na＋Na＋Na＋K＋K＋Ca2＋Ca2＋Ca2＋内Ca2＋释放FreeCa2+心肌收缩Cardiaceffects负性频率作用（NegativeChronotropicAction）主要表现在心功能不全而心率加快的病例治疗量强心苷通过增加心肌收缩性，提高每搏输出量，反射性增强迷走神经活性，促进迷走神经传出冲动发放，导致窦房结自律性降低，心率减慢心率减慢可使每个心动周期中舒张期相对延长，有利于静脉回心和氧耗量降低。Cardiaceffects注意强心甙负性频率作用是间接性作用是其正性肌力作用的结果，只在病人原来心率较快的情况下才较明显，更不是其产生疗效的必要条件。Cardiaceffects对心肌电生理的影响窦房结心房房室结浦氏纤维治疗量中毒量治疗量中毒量治疗量中毒量治疗量中毒量自律性传导性有效不应期作用复杂，其影响随用药剂量、心肌部位、心肌状态不同而异作用机制间接作用迷走神经在心肌组织分布不均匀，主要支配窦房结、心房、房室结，以房室结的密度最高，心室几乎无分布迷走神经促进K＋外流，使最大舒张电位负值增大，自律性降低治疗量强心苷因增加心肌收缩力而继发反射性兴奋迷走神经治疗量强心苷通过兴奋迷走神经的间接作用，降低窦房结、心房、房室结的自律性降低房室结传导性（抑制Ca＋＋内流）缩短心房有效不应期Cardiaceffects直接作用强心苷直接抑制心肌细胞膜上Na＋－K＋ATP酶，导致：细胞内失K＋，最大舒张电位减小，自律性增高最大舒张电位减小易使Na通道失活，Ca通道激活，Ca＋＋内流触发迟后除极，自律性增高因浦肯野氏纤维几乎不受迷走神经支配，治疗量和中毒量均表现为强心苷的直接作用。Cardiaceffects↓窦房结自律性↑迷走N活性→↑K+外流→最大舒张电位↑→自律性↓↑浦肯野纤维自律性抑制Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位↓→自律性↑抑制房室结传导↑迷走N活性→Ca2+内流↓→0相上升最大速率与幅度↓→传导减慢。心房不应期↓↑迷走N活性→↑K+外流→ERP↓。↓浦氏纤维不应期抑Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位↓→APD及ERP均↓对电生理特性的影响Cardiaceffects对心电图的影响治疗量T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与动作电位2相缩短有关。随之P-R间期延长，说明房室传导减慢。Q-T间期缩短，反映心室收缩期缩短，提示浦肯野纤维ERP及APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量可引起各种心律失常Cardiaceffects视频”强心甙的作用原理”Cardiaceffects对肾脏和CNS的影响肾脏对心衰患者利尿明显：增加肾血流对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收。神经系统中毒量兴奋CTZ引起呕吐增强交感神经活性致心律失常中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等OthereffectsTherapeuticapplications慢性心功能不全CHF某些心律失常Arrhythmias心房颤动（atrialfibrillation）心房扑动（atrialflutter）Chronicheartfailure,CHF适应症各种原因所致CHF都可用，但疗效有很大差别疗效佳，首选瓣膜病、高血压病、先心病易中毒，慎用继发于甲亢、严重贫血、VitB1缺乏等的CHF，多伴有心肌能量代谢障碍肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等，此时心肌缺氧不但能量产生障碍，而且兴奋性增高易发生毒性反应。禁用机械阻塞性CHF，如缩窄性心包炎、心包积液、重度二尖瓣狭窄等基本无效，反而加重心衰缩窄性心包炎心包积液Digoxin(地高辛)治疗CHF的特点优点应用方便，每日口服一次即可长期久用疗效不减。一般有效剂量毒副反应相对较轻缺点没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍治疗心律失常ArrhythmiasAtrialfibrillation（400-600次/分钟）通过抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心