02化学药品质量研究及质量标准制订

新药的药学评价—化学药品质量研究及质量标准制订第二军医大学药学院范国荣[e-mail]2013-07-082006年“齐二药”事件：急性肾衰亮菌甲素注射液辅料“丙二醇”实际为“二甘醇”药品安全事件2006年安徽华源“欣弗”事件：急性肝坏死克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(批号06060801、06062301、06062601、06062602和06041302)违规生产2006年6月1日，国家食品药品监督管理局做出决定，暂停使用、暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂。根据国家药品不良反应监测中心的监测，鱼腥草注射液等7个注射剂在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至有引起死亡病例报告。2007年7月6日和7月30日，国家药监局叫停四个批次的甲氨蝶呤（批号为070403A、070403B、070405b和070502b，规格5mg)。广西、上海部分医院的白血病患儿出现下肢疼痛、乏力、行走困难等不良反应症状。最终真相被查明：现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。而相关人员隐瞒了违规生产的事实。2008年10月14日，卫生部、国家食品药品监督管理局联合通报，中国药品生物制品检定所检验初步结果显示，黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液部分批号的部分样品有被细菌污染的问题。完达山药业生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售，致使3名使用该药品的患者死亡。2009年1月6日辽宁大连金港安迪生物制品有限公司生产的11批冻干人用狂犬病疫苗被检查出含有违法添加的核酸物质，该行为涉嫌故意造假。2011年6月18日国家食品药品监督管理局发出对阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的通知：经中国食品药品鉴定研究院检验，在葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂中检出邻苯二甲酸二异癸酯（DIDP）。国家食品药品监督管理局决定立即停止葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂产品的销售和使用，已进口上市的由企业召回。2012年4月21日，卫生部要求毒胶囊企业所有胶囊药停用，药用胶囊接受审批检验。河北一些企业，用生石灰处理皮革废料，熬制成工业明胶，卖给一些企业制成药用胶囊，最终流入药品企业。由于皮革在工业加工时，要使用含铬的鞣制剂，因此这样制成的胶囊，往往重金属铬超标。修正药业等9家药厂13个批次药品，所用胶囊重金属铬含量超标。治病的药品变成了“毒药”？来自“药害”的反思:发现问题仅仅“冰山一角”！问题出在哪儿？？？怎么办???舆论监督政府监管技术监验___新药的药学评价……相关技术指导原则(ICH)InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanuse人用药品注册技术要求国际协调会（欧盟、美国、日本三方）InternationalConferenceonHarmonisation-Quality质量方面的技术文件，共23个，以Q表示Q1A(R2)StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts新原料药及制剂稳定性Q1BPhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts新原料药及制剂光稳定性Q1CStabilityTestingForNewDosageForms:annextotheICHHarmonisedTripartiteGuidelineonStabilityTestingforNewDrugsandProducts新剂型的稳定性试验分析方法验证Q1DBracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法Q1EEvaluationforStabilityData稳定性数据评价Q1FStabilityDataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIV气候带III和IV注册用稳定性研究Q2ATextonValidationofAnalyticalProcedures分析方法验证的文本Q2BValidationofAnalyticalProcedures:Methodology分析方法的论证：方法学Q3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstances新原料药杂质要求Q3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts(Revision2)新制剂的杂质要求Q3CImpurities:GuidelineforResidualSolvents溶剂残留量的指导原则Q4EvaluationandRecommendationofPharmacopoeialTextsforUseintheICHRegions药典相关内容Q5AViralSafetyEvaluationOfBiotechnologyProductsDerivedFromCellLinesOfHumanOrAnimalOrigin病毒安全性评价Q5BAnalysisoftheExpressionConstructinCellsusedforProductionofr-DNADerivedProteinProducts遗传稳定性评价Q5CQualityofBiotechnologicalProducts:StabilityTestingofBiotechnological/BiologicalProducts生物制品的稳定性试验Q5DDerivationandCharacterisationofCellSubstratesUsedforProductionofBiotechnological/BiologicalProducts细胞基质的质量要求Q5EComparabilityofBiotechnological/BiologicalProductsSubjecttoChangesinTheirManufacturingProcess生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性Q6ASpecifications:TestProceduresandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts:ChemicalSubstances化学产品标准规格Q6BSpecifications:TestProceduresandAcceptanceCriteriaforBiotechnological/BiologicalProducts生物药品标准规格Q7GoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients药物活性成分的GMP指南Q8PharmaceuticalDevelopment药品研发Q9QualityRiskManagement质量风险管理Q10PharmaceuticalQualitySystem药品质量体系《药品注册管理办法》附件2要求申报资料项目第一部分综合资料第二部分药学资料第三部分药理毒理资料第四部分临床资料第一部分综合资料1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。6.包装、标签设计样稿。第二部分药学资料8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料9.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料10.质量研究工作的试验资料及文献资料，包括性状、鉴别、检查和含量测定等。11.质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。12.临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的样品3批及其检验报告书（申请生产时报送）14.稳定性研究的试验资料及文献资料13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准第三部分药理毒理资料16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料及文献资料。26.依赖性试验资料及文献资料。27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。第四部分临床资料28.国内外相关的临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究方案。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32.临床试验报告。新药申报—化学药品CTD格式国家食品药品监督管理局于2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”3、4、5和6类药的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交化学药品CTD(TheCommonTechnicalDocument)格式申报资料申报两种申报资料格式对于质量标准的要求没有区别，只是格式上的不同化学药品CTD格式申报资料撰写要求国食药监注[2010]387号：《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨对药品研发、注册申报的指导更为具体进一步提高申报资料的规范性，促进我国药物研发水平的提升，并有利于我国药品进入国际市场进一步加强审评的全面性、系统性和科学性最为重要的是，固化全面质量控制的理念化学药品CTD格式申报资料撰写要求(原料药）我国颁布的CTDICHCTD3.2.S.1基本信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3特性鉴定3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.1GeneralInformation3.2.S.2Manufacture3.2.S.3Characterisation3.2.S.4ControlofDrugSubstance3.2.S.5ReferenceStandardsorMaterials3.2.S.6ContainerClosureSystem3.2.S.7StabilityCTD的思路：先结果后逐层论证结果，质量控制的思路贯穿全过程相关技术指导原则(SFDA)化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则……主要内容化学药物质量标准建立的规范化过程化学药物质量控制分析方法验证质量研究及标准制订中的几个技术问题一、化学药物质量标准建立的规范化过程创新药物质量研究基本步骤质量标准建立的基本过程创新药物质量研究基本步骤文献调研掌握待研药物结构特点、理化常数，寻找类似结构药物在国内外药典收载情况和文献中分析方法通过合成工艺过程获得目标化合物以及各有关物质（原料、中间体、降解产物、催