06第六章特殊人群的临床用药

第六章特殊人群的临床用药温州医学院药理教研室王萍孕产期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童、老年人第一节妊娠期及哺乳期妇女用药一、妊娠期用药孕妇的药动学特点能否通过胎盘？胎儿药动学特点是否致畸？妊娠期如何选择药物？1、吸收：吸收速率↓，吸收程度↑。（孕激素使胃肠蠕动减弱）2、分布：分布容积↑；血浆蛋白结合率↓。3、生物转化：肝药酶活性↑，代谢加快。（肝血流量↑，孕激素↑）4、排泄：肾血流量，肾小球滤过率和肌酐清除率均增加，药物排泄加快。锂的清除率在妊娠7～8个月时比分娩后高若干倍。（一）孕妇的药动学特点妊娠期血药浓度降低的药物：硫酸镁、地高辛、碳酸锂、抗菌药青霉素类、氨基苷类及呋喃妥因。妊娠期蛋白结合率降低的药物：地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸类及磺胺异噁唑。（体外试验）（二）药物经胎盘的转运与代谢母体用药—血液—胎盘—胎儿体内母体动脉血从子宫螺旋动脉流入绒毛间隙，在此与绒毛内毛细血管的胎儿血进行物质交换后，由子宫静脉回流入母体。胎儿的静脉血经脐动脉及其分支流入绒毛毛细血管，与绒毛间隙内的母体血进行物质交换后，成为动脉血，又经脐静脉回流到胎儿。胎盘屏障（placentalbarrier）：绒毛的基底膜和绒毛周围的免疫防御物质构成了一道防御体系。早期胎盘膜由合体滋养层、细胞滋养层和基膜、薄层绒毛结缔组织及毛细血管内皮和基膜组成。发育后期，由于细胞滋养层在许多部位消失以及合作滋养层在一些部位仅为一簿层胞质，故胎盘膜变薄，胎血与母血间仅隔以绒毛毛细血管内皮和薄层合体滋养层及两者的基膜，更有利于胎血与母血间的物质交换。影响药物转运的因素胎盘：有效面积、血流量、厚度。母体的血药浓度：剂量、给药次数、给药途径、肝肾功能药物：药物与血浆蛋白的结合能力、药物的分子量、药物的脂溶性和解离度。（三）胎儿药动学特点吸收：胎盘转运、羊水吞入、羊水经皮吸收。分布：某些药物在母体和胎儿体内分布不同。血流特点，血浆蛋白，组织成分。如胎儿脑组织含水量较高，脂溶性药物不易蓄积。代谢：胎龄14～25周的胎儿，每克肝组织含有与成人类似含量的细胞色素P450。代谢能力有限。成分不同。缺乏催化葡萄糖醛酸苷类形成的酶类。氯霉素。芳香族化合物羟化代谢，形成的环氧化物影响器官发育，与致畸有关。胎龄6～7周，胎儿肝脏就有羟化芳香族化合物的能力。代谢产物水溶性增高，难以通过胎盘返回母体，在胎儿体内蓄积。地西泮（N-去甲地西泮），反应停。排泄：肾与胆囊的排泄功能差，排至羊膜腔的药物可再循环。（四）药物致畸作用1.用药时期的胎龄与致畸的关系由于孕期不同阶段的胚胎特点不同，药物致畸作用的影响亦不同。受精后2周内，孕卵着床前后，药物对胚胎的影响是“全”或“无”式的。受精后3-8周为高度敏感期。受精后9周-足月，胎儿生长发育已完善，但神经系统、生殖系统、牙齿还未完善，仍受到药物影响。神经组织15－25天心脏20－40天易受药物影响肢体24－46天胎龄畸形第3周：心脏异位、独眼、缺肢畸形、并腿畸形第4周：无脑儿、缺肢畸形第5周：半脊椎、白内障、腿小、颜面裂、膀胱外翻第6周：腿小、唇裂、晶体状白内障、先天性心脏病、主动脉异常第7周：先天性心脏病、室间隔缺损、肺动脉狭窄、腭裂、小下颌第8周：先天性心脏病、隐睾症、短指2.与致畸有关的药物分类根据美国药物及食品管理局（FDA）颁布的根据药物可能对胎儿影响程度不同，药物对胎儿危险度分类分为A、B、C、D、X五类，某些药物有两个不同的危险度等级，一个是常用剂量的等级，另一个是超常剂量的等级。A类：早期应用未见危害。例如孕期一般剂量的多种维生素的应用。B类：动物生殖试验中未显示危害。多数临床常用药，如青霉素。C类：动物研究中证明对胎儿有副作用（致畸或使胚胎致死或其他），但缺乏临床研究资料，权衡利弊。D类：有一定的损害，但无替代药物。权衡利弊。如抗癫痫治疗时用药。X类：已证实有严重致畸作用。禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。例如当前治疗痤疮药物异维甲酸，孕妇应用后，胎儿可发生多发性畸形。肯定有致畸作用的药物：抗生素类：如四环素类抗生素，能引起乳齿黄染和牙釉质发育不良，先天性白内障、手指或肢体短小或死胎等。长期注射链霉素等氨基甙类抗菌素，可引起婴儿听神经损害。抗肿瘤药或为免疫功能抑制药：①烷化剂：苯丁酸氮芥、马利兰（白消安），能使胎儿流产率增加，即使胎儿存活，其中异常的胎儿可高达10%左右。可引起腭裂、小眼球、角膜混浊、卵巢形成不全等；②放线菌素：可引起流产或其他胎儿异常；③抗代谢药：6巯基嘌呤、氨甲喋呤可引起流产或导致胎畸形，胎儿脑积水、唇、腭裂。氨甲喋呤可引起胎儿尖头、脑积水，无脑儿、突眼、小颌、腭裂、缺指（趾）等。（五）孕妇常用药物的选择1.抗感染药物青霉素类，头孢菌素类、红霉素、林可霉素在孕期使用多无妨碍，对胎儿无明显副作用。四环素类：对孕妇可损害肝脏和肾脏。对胎儿的损害更多，孕早期用药可引起肢芽发育不全和小肢畸形，孕16周后用药可影响胎儿骨髂发育，还可使乳牙发黄、牙釉质发育不全。故是孕期禁用的抗生素。链霉素及其他氨基糖甙类：对胎儿听神经都有不同程度的损害，其中以链霉素的危害最大，其顺序为链卡那丁氨卡那庆大。氯霉素类：本身毒性较大，且因肝脏缺少葡萄糖醛酸转移酶，解毒功能低下；肾脏排泄功能低下，易积蓄中毒。可发生以呼吸功能不全、紫绀、腹胀为特点的灰婴综合征。故在孕晚期估计将于1~2天周内分娩者不宜应用。磺胺类药：较易进入胎儿体内，孕早、中期用药对胎儿无毒性反应。孕晚期用药，可使胎儿体内已和蛋白结合的胆红素游离，使血中游离胆红素增高。抗结核药：均有轻度致畸作用。利福平和乙胺丁醇危险性较大。抗真菌药：制霉菌素、克霉唑和咪康唑未见对胎儿有明显不良反应。酮康唑对大鼠有致畸作用，故孕妇应避免使用。抗病毒药：缺乏研究确证，阿昔洛韦对动物无致畸作用。阿糖腺苷、齐多夫定亦可用于治疗全身性疱疹病毒感染及新生儿病毒性脑炎。抗寄生虫药：氯喹、奎宁均有致畸作用，奎宁可能导致流产。伯氨喹根治间日症应推迟至妊娠之后。甲硝唑有致畸、致癌作用，故在孕早期应避免使用，在治疗滴虫性阴道炎时应避免口服用药。2．心血管系统药物（1）抗高血压药物β受体阻断药：普萘洛尔有报道可致胎儿宫内发育迟缓。阿替洛尔、拉贝洛尔未发现胎儿畸形，但由于拉贝洛尔可阻止新生儿的交感神经效应。噻嗪类利尿药不宜用于妊娠期（致畸、水电解质平衡失调）。钙拮抗药：硝苯地平近年来用于治疗妊娠中、晚期高血压病，有较好的疗效，此外，对子宫平滑肌有松弛作用。硫酸镁治疗妊高征未见对胎儿有不良影响，但须严格控制剂量（中枢抑制，神经肌肉接头阻断）。（2）强心苷和抗心律失常药地高辛对胎儿无不良影响，易通过胎盘，故亦可用地高辛治疗控制胎儿室上性心动过速。其他抗心律失常药如利多卡因、普鲁卡因也可用于治疗胎儿宫内心动过速。3．镇静药和抗癫痫药：巴比妥类、苯二氮卓类易通过胎盘，妊娠早期应用有致畸，分娩前给予地西泮能引起婴儿呼吸抑制。母体长期应用该类药物，也可导致新生儿戒断综合症，故应避免习惯性使用。苯妥因致畸，胎儿的唇裂和腭裂，先天性心脏损害或小头畸形。4．平喘药：氨茶碱、选择性β2受体激动剂，如沙丁胺醇和特布他林（间羟舒喘灵）、肾上腺素、糖皮质激素。5．肾上腺皮质激素：氢化可的松、强的松龙、地塞米松和倍他米松。6．降血糖药：注射胰岛素。口服降糖药磺酰脲类，疗效差且有致畸报道，禁用。7．镇吐药：严重的妊娠呕吐，可选用H1受体阻断药如异丙嗪、茶苯海明和美克洛嗪，吩噻嗪类药物如氯丙嗪、奋乃静等。二、哺乳期用药浓度、毒性、时间长期、大剂量、可能有不良影响：检测、暂停哺乳药物在乳汁中的排泄：分子量小、脂溶性高的药物，如乙醇、氨基比林；偏硷性的药物，如阿托品、庆大霉素等；与载体结合的药物如有些抗甲状腺药。乳汁中的药物有的高于母体血浓度如红霉素、硫氧嘧啶等。通过哺乳对新生儿产生影响较重。有的药物在乳汁中的浓度和母体血药浓度虽然相同，但大剂量时，对新生儿亦发生作用，如冬眠灵、氯霉素等。有些药物在乳汁中的浓度低于母血，由药物本身的作用也能对新生儿婴儿产生某些影响。如苯海拉明、阿托品、青霉素等乳母用药注意选择(1)抗感染药物：多数抗生素的危害是低的。第三代头孢菌素头孢他啶和头孢噻肟、青霉素、阿莫西林、替卡西林。//氯霉素、洁霉素、磺胺类、四环素。（2）抗癫痫药与镇静催眠药：巴比妥类、苯妥因、地西泮、硝基地西泮。（3）抗精神病药对氯丙嗪的看法尚有争议，报道有个别婴儿表现倦睡，但也有治疗反应严重致死的病例。锂可进入乳汁，由于可经胃肠道吸收，对乳儿可引起低血压和倦睡等毒性反应，属禁忌。三环类抗抑郁药丙咪嗪、去甲丙咪嗪和阿米替林进入乳汁的总量很少。（4）镇痛药与抗炎药：低剂量哌替啶、美沙酮含量很低。扑热息痛、布洛芬核萘普生可用于产后期//吲哚美辛、保泰松。（5）心血管药物：治疗量地高辛、普萘洛尔、肼肽嗪、卡托普利、甲基多巴胺//新型β受体阻断药阿替洛尔、醋丁洛尔。（6）抗凝药：苯茚二酮！！！（7）抗甲状腺药硫脲嘧啶与碘（包括放射性碘）是通过主动转运进入乳汁，应停止哺乳或避免应用。（8）其他：皮质类固醇类//乙醇、吸烟、麦角生物碱、抗肿瘤药物甲氨蝶呤、环磷酰胺。新生儿期:出生-28天婴幼儿期:28天～1岁幼儿期:1岁～3岁学龄前:3岁～7岁学龄期:7岁～14岁“儿童不是小型成人”第二节新生儿及儿童用药儿童一、新生儿及儿童药动学特点1．吸收:口服\静脉注射:10%葡萄糖皮下注射不适用于新生儿\肌内注射;皮肤粘膜给药时新生儿、婴幼儿的皮肤嫩、角化层薄，药物易通过。口服：1)新生儿和婴幼儿胃酸过低或缺乏.2)胃排空时间不规则.5)胃肠疾病状态可恶化肠内情况.4)肠粘膜主动转运机制尚未充分发育，使需主动吸收的药物吸收受到限制，如核黄素。3)胆汁合成速度较成人慢，且含量少.2．分布(1)血浆蛋白结合率低：血浆蛋白水平低.磺胺类、阿司匹林和人工合成的维生素K等，产生脑核黄疸，故在出生1周内新生儿禁用(天然的维生素K3例外)。(2)体液量新生儿细胞外液与体重之比为成人的2倍,水溶性药物的分布容积增大;细胞内液较少，药物在细胞内的浓度比成人高。(3)血脑屏障发育不健全,脑组织富含脂质，新生儿和幼婴脑与身体比例较成人大很多，脂溶性药物易分布入脑，中枢抑制药、吗啡、巴比妥类、全身麻醉药、四环素类抗生素、游离胆红素等容易穿过血脑屏障。(4)脂肪含量低脂溶性药物分布容积小，血浆游离药物浓度升高。3．生物转化(1)对生物转化能力不足•细胞色素P450混合功能氧化酶（亦称肝药酶）:磺胺类、萘啶酸、对乙酰氨基酚、水杨酸盐、强心苷、巴比妥类、可待因及异烟肼等。•血浆或组织的酯酶活性:阿司匹林、普鲁卡因及氨苄西林水解缓慢。•还原能力不足:氢化可的松原型排泄。•葡糖醛酸转移酶活性至3岁才能达到成人水平:氯霉素(灰婴综合征)、吲哚美辛和水杨酸盐。新生儿的硫酸结合能力强。(2)某些药物的转化途径和产物也存在差别:在新生儿有相当量的茶碱转化生成咖啡因，而在成人没有.4．排泄:肾血流量及肾小球滤过率低,肾小管排泌功能不足.二、新生儿药效学及用药的特殊特点1．对药物有超敏反应:新生儿溶血、黄疸和脑核黄疸--磺胺类、呋喃类高铁血红蛋白症--非那西丁、长效磺胺、亚甲兰、硝酸盐及类似氧化性药物出血--阿司匹林（消化道出血）、糖皮质激素、氯丙嗪、氨基苷类抗生素、磺胺类药物及静注高渗药物（颅内出血或出血性坏死性炎症）。中枢神经系统毒性--镇静催眠药、吗啡镇痛药（呼吸抑制），呼吸兴奋药、氨茶碱、阿托品（惊厥），氨基苷类（第8对脑神经损伤），呋喃妥因（前额头痛及多发性神经炎），四环素类、维生素A过量（颅内压增高）。氯霉素（灰婴儿综合症）。2．影响生长发育：皮质激素；中枢性抑制药苯巴比妥、苯二氮卓类等；抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、丙戊酸钠等；对氨基水杨酸、磺胺类、保泰松、地高辛；氯丙嗪抑制生长激素分泌；雄激素制剂；四环素、多西环素等四环素类。•苯巴比妥、苯妥因钠诱导