12抗心绞痛药(恢复)

药理学（PHARMACOLOGY）第二节抗心绞痛药及抗动脉粥样硬化药（Antianginalandantiatheroscleroticdrugs）临床案例•男性，47岁，于每日清晨醒来时自觉心前区不适，胸骨后阵发性的闷痛来医院就诊，查心电图无异常。•可以考虑用什么药物进行治疗？•为什么？1.掌握硝酸甘油、普萘洛尔、硝苯地平的抗心绞痛作用、临床应用及不良反应2.理解其他抗心绞痛药的作用特点及临床应用3.了解抗心绞痛药的分类4.了解动脉粥样硬化发生的因素和机制；5.了解高脂血症的分型；6.掌握他汀类药物的作用靶点，适应症；熟悉胆汁酸结合树脂类、烟酸类、苯氧酸类的作用、临床应用、不良反应。【学习目标】什么是心绞痛？缺血性心肌病的常见症状典型症状：突然发生的胸骨后紧缩或压榨性疼痛向左前胸区和左上肢放射发作原因：心肌氧的供需平衡失调急剧、暂时缺血缺氧乳酸，丙酮酸等代谢物↑一、概述决定心肌供氧与耗氧的因素耗氧供氧心肌收缩力室壁张力心率左心室压力心室容积动静脉氧分压差区域性血流分布冠状血流冠状血管阻力主动脉血压耗氧供氧心肌缺氧心绞痛静息时心肌占全身耗氧量12％心肌做功增加，耗氧量可增加4倍。缺血性心脏病最常见病因冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）粥样硬化引起狭窄和闭塞（95%）痉挛性收缩血栓形成、斑块脱落、栓塞心绞痛分型稳定性心绞痛劳力性心绞痛病程稳定一个月以上冠脉粥样硬化→冠脉狭窄，心肌耗氧量突然↑时诱发不稳定性心绞痛介于慢性稳定性心绞痛与急性心梗之间原因：斑块破裂、血栓形成、冠脉痉挛变异性心绞痛冠脉痉挛诱发，与心肌耗氧量无关；ECG有ST-段抬高抗心绞痛药物的作用机制需氧供氧1.减少心肌耗氧：前负荷↓,后负荷↓,室壁张力↓,心率↓,收缩力↓,作功↓，如硝酸酯类、β-阻断剂、钙拮抗剂-主要作用机制2.增加心肌缺血区供血供氧扩张冠脉、解除痉挛、促进侧枝循环。如硝酸酯类抗心肌缺血（心绞痛）药作用原理药物治疗心绞痛的目的控制症状减少心肌损害预防发作抗心绞痛药物分类硝酸酯及亚硝酸酯类（硝酸甘油）β受体阻断药（普萘洛尔）钙拮抗药（硝苯地平）硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨醇酯（消心痛）戊四硝酯一硝酸酯类常用药物：硝酸甘油(Nitroglycerin)临床抗心绞痛已有百余年的历史，至今仍是防治心绞痛最常用的药物。作用特点显效快：1-2分钟疗效确切，作用强：救命药持续时间短：30分钟使用方便经济1846年，意大利化学家阿斯卡尼欧•索巴里欧合成了硝酸甘油。但当时认为其过于危险而没有实际应用价值。1867年，阿尔弗雷德•诺贝尔申请了将硝酸甘油和硅石混合为炸药的专利。但这时人们还不知硝酸甘油治疗心绞痛作用。英国皇家医学院医生布伦顿发现亚硝酸戊酯可缓解心绞痛，但不能长期保存。1879年，英国伦敦威斯敏斯特医院的威廉•默雷尔将硝酸甘油稀释后变成一种无爆炸性物质，并证实可作为心绞痛的长效治疗药。AlfredBernhardNobel1833.10.21—1896.12.10药理作用舒张平滑肌，以松弛血管平滑肌作用最明显舒张V舒张小A减少回心血量→降低前负荷舒张较大的冠状动脉对正常心脏无明显作用抑制血小板聚集抗心绞痛机制降低心肌耗O2舒张V→前负荷↓→心室舒张末压力↓→室壁张力↓舒张小A→外周总阻力↓→后负荷↓耗O2舒张冠A，心肌供血供O2↑舒张较大的心外膜血管，狭窄的冠脉，侧枝血管，利于血液流入缺血区使冠脉血流重新分配血液从心外膜下区→缺血的心内膜下区剌激侧枝血管的生成，舒张侧枝血管降低左心室充盈压，增加心内膜血供保护缺血心肌细胞前负荷↓↓↓心率→↑收缩力→↑后负荷↓室壁张力↓↓↓狭窄冠脉直径↑输送血管直径↑心外膜下血流量↓心内膜下血流量↑硝酸甘油抗心绞痛机制硝酸甘油松弛血管平滑肌机制1998年诺贝尔医学生理学奖得主费里德·穆拉德路易斯J•伊格纳罗NO松弛血管平滑肌的机制[Ca2+]i↓－SH脱磷酸化体内过程特点为硝酸多元酯，脂溶性大首关消除明显，口服生物利用度仅8%，不宜口服给药舌下含服易吸收，无首过消除，生物利用度80%起效快速(1～2分钟)，作用持续时间短(30分钟)，急救时常用2％硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤，可较长时间维持有效浓度临床应用各型心绞痛特点速效、高效、方便、经济、迅速控制发作提高运动耐量，改善缺血心电图，降低运动时心律失常的发生治疗一般舌下含0.3～0.6mg或喷雾剂每次0.4mg必要时５min再给一次对发作频繁的重症心绞痛患者，首选硝酸甘油静脉滴注，症状减轻后改为口服给药。预防贴膜片剂或其他长效硝酸酯类治疗急性心肌梗塞疗效↓心肌损伤，缩小梗塞范围欧美推行短时静脉给药，6小时使BP平均↓10％（但不能90mmHg）结果心前负荷↓54%侧枝循环血流↑50%心肌梗塞范围↓51%治疗难治性心功能不全舒张全身静脉及小动脉,降低心脏前负荷及后负荷降低心室壁张力及射血时向,减轻心脏负担指征长时间或反复胸痛BP高（150/100mmHg）左室功能不全乳头肌功能失调者方法ivdrip局部全身面、颈皮肤潮红BP↓→反射性心悸诱发心绞痛头晕、头痛颅内压↑体位性BP↓→晕厥眼内压↑不良反应血管舒张所致长期大剂量可致高铁血红蛋白血症耐药性持续给药可产生耐药性，短时停药即可恢复机制（多种假说）血管平滑肌－SH耗竭（－SH耗竭学说）对策小剂量开始少间歇给药法（8h/日）补充SH供体与AECI（卡托普利）、肼屈嗪合用硝酸异山梨醇酯（消心痛）（IsosorbideDinitrate）特点起效较慢口服30分钟起效，舌下含服1-2分钟起效，较持久作用持续时间为4小时可口服但作用较弱口服用于预防心绞痛舌下含服用于缓解心绞痛单硝酸异山梨酯(isosorbide-5·mononitrate)口服生物利用度100％半衰期4-5小时，持续作用时间长达8小时主要用于预防心绞痛效果较硝酸异山梨酯好二、β肾上腺素受体拮抗药（βReceptorBlocker）药理作用减慢心率，降低耗氧量阻滞过多的CA兴奋β受体→心率、心肌收缩力↓→耗O2量↓↓抑制心收缩力，使心室容积增大，射血时间延长→耗O2量↑心肌总耗O2量↓缺血区血供增加缺血区缺氧，血管扩张，非缺血区血管收缩，从而易使血液流向缺血区心内膜区血流↑心率↓，心舒张期延长，使血液易从心外膜流向心内膜区临床应用稳定型与不稳定型心绞痛；对伴心律失常及高血压者尤适用特别有利于预防因体力或精神应激引起的心绞痛发作防止心肌梗死发生禁用于变异性心绞痛！注意抑制心脏→心率↓→回心血量↑→心室容积↑→心肌耗氧量↑〔并用硝酸酯类〕抑制心脏→冠脉阻力↑→冠脉血流量↓〔变异型心绞痛忌用〕硝酸酯类和β受体阻断药合用抗心绞痛优点协同降低耗氧量β受体阻断药取消硝酸甘油引起反射性的心率加快和心肌收缩力增强硝酸甘油缩小β受体拮抗药所扩大的心室容积和心室射血时间延长注意事项心动过缓及传导障碍者忌用血管痉挛性心绞痛不可单独应用β受体阻断，α受体占优势，易致冠脉收缩停药“反跳”，久用后心肌β受体反馈上调加剧心绞痛发作，引起心肌梗塞三、钙通道阻滞药常用药物：硝苯地平（Nifedipine，心痛定）维拉帕米（Virapamil，异搏定）地尔硫卓（Diltiazem）抗心绞痛作用阻断L-型电压依赖性Ca2+通道舒张外周阻力血管→↓后负荷→↓室壁张力与心室射血时间→心肌耗O2↓抑制心脏收缩力、↓心率→心肌耗O2↓（硝苯地平无此作用）强大舒张冠A作用→↑心肌供O2保护缺血心肌细胞：减轻Ca2+超载抑制血小板聚集临床应用抗心绞痛对各型心绞痛有效，变异心绞痛疗效首选nifedipine急性心肌梗塞可促进侧枝循环,缩小梗塞范围联合用药硝苯地平+β受体阻断药心绞痛伴高血压，运动时心率加快三、临床用药原则迅速救治急性发作立即使用硝酸甘油长期用药防治硝酸异山梨酯对三型心绞痛均有效β受体阻断药主要用于稳定型而禁用于变异型钙通道阻滞药虽对三型心绞痛均有效，但对变异型疗效好合理配伍提高疗效硝酸甘油或钙通道阻滞药应与β受体阻断药合用，取长补短，提高疗效，延缓耐受性产生选择最佳给药时机稳定型心绞痛宜在早晨用药变异型心绞痛宜在睡前用药使用长效药物能提高依从性各类抗心绞痛药物临床适应症比较急性发作稳定型心绞痛不稳定型心绞痛变异型心绞痛硝酸甘油Yes硝酸异山梨酯YesYesYesβ受体阻断药YesYesNo钙通道阻滞药YesYesyes动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因Chronicdiseasesarenotontheagenda.lancet2005;366:1512-14癌症21%心血管疾病50%糖尿病3%疟疾2%慢性呼吸道疾病11%结核病8%中国每年有300万人死于CVD（占总死亡的45%）3.发病机制未明：脂肪浸润学说：脂质代谢失常→血浆中的胆固醇、甘油三脂、磷脂等脂质沉积在动脉内膜上→与其他成分一起形成粥样斑块→造成动脉管腔狭窄，同时动脉壁增厚、硬化。血小板聚集和血栓形成学说：损伤反应学说：克隆学说：4.动脉粥样硬化（AS）的病理切片发现:血管内膜细胞下层,有大量的胆固醇、甘油三脂等脂质的成分,认为其主要来自血液中的血脂;5.胆固醇的循环:胆固醇在肝脏合成→释放入血→与载脂蛋白（apo）结合→形成低密度脂蛋白（LDL）;多余的胆固醇则由高密度脂蛋白（HDL）转运回肝脏;胆固醇在有病变的血管中,如缺氧、血管内皮损伤、吸烟等刺激→产生的氧自由基→使胆固醇游离，并沉积在血管内膜细胞下层→形成动脉粥样硬化（AS）。二.血脂的概述:1.血脂是血浆或血清中所含的脂类;2.包括:(1).胆固醇胆固醇酯总胆固醇(Ch)游离胆固醇(TC)(2).甘油三脂(TG)-又称:三酰甘油(3).磷脂(PL)(4).游离脂肪酸(FFA)3.血脂的转运:(1).血脂与载脂蛋白（apo）结合→形成脂蛋白（LP）→才能溶于血浆，并进行转运和代谢；(2).脂蛋白是由蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂等组成的复合体;(3).含胆固醇、甘油三酯多者密度低，少者密度高;(4).由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常，称为高脂血症,也称为高脂蛋白血症;4.利用超速离心法，脂蛋白可分为：(1).乳糜微粒（CM）；(2).极低密度脂蛋白（VLDL）；(3).中间密度脂蛋白（IDL）；(4).低密度脂蛋白（LDL）；(5).高密度脂蛋白（HDL）。5.脂蛋白的蛋白质部分是一种特殊球蛋白，基本组成分为载脂蛋白(apo)A、B、C、D、E，主要与脂质结合形成水溶性物质，为转运脂质的载体。LDL致动脉粥样硬化HDL抗动脉粥样硬化黏附分子内膜血管腔内皮细胞LDLLDLMCP-1巨噬细胞细胞因子泡沫细胞被修饰的LDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表达HDL促进胆固醇逆向转运单核细胞HDL主要通过影响胆固醇逆转运发挥作用“好”“坏”HDL，扮演角色截然不同“好”HDL：正常的、抗炎症HDL-C•对胆固醇逆转运有作用•控制MCP-1水平•apoA-1协助HDL-C进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化•减少氧化性脂质的产生CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705“坏”HDL：受损的、促炎症HDL-C•胆固醇逆转运能力减弱•apoA-1含量减少，影响HDL-C的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用•促进MCP-1和粘附分子生成基本损害是主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉等大、中型肌弹力型动脉内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌的增殖和迁移等，引起局部呈斑块状增厚，最终导致血管壁硬化、管腔狭窄以至完全堵塞，使这些重要器官缺血缺氧、功能障碍以至机体死亡,是缺血性心脑血管疾病的主要病理学基础。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理学基础动脉粥样硬化：伴随一生的风险PepineCJ.AmJCardiol.1998;82(suppl10A):23S-27S.10岁开始30岁开始40岁开始脂质沉积为主平滑肌细胞和胶原血栓出血50岁开始LDL-