13镇痛药

##疼痛概述分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）疼痛：多种原因致、使患者感受痛苦的一种症状病理生理意义：疼痛对机体具有保护作用，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克（有没有无痛觉的人？）#具有缓解疼痛作用的药物分类镇痛药：•作用于CNS，在不明显影响意识和其它感觉的情况下，选择性地消除或缓解痛觉，减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等；其中大部分为麻醉性（成瘾性）镇痛药:阿片受体激动药:吗啡，哌替啶阿片受体部分激动药:喷他佐辛其他镇痛药（非依赖性镇痛药）：罗通定#注意：对病因清楚、有用药指征的疼痛，应适当应用镇痛药；在诊断尚未明确前，应慎用镇痛药，以免掩盖病情，延误诊断和治疗。#阿片生物碱类药从罂粟科植物未成熟果实（浆汁）中提出的生物碱。公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻；1806年，德国学者分离提取，并命名为吗啡。第一节吗啡及相关阿片受体激动####阿片是植物罂粟未成熟果的浆汁，阿片中至少含有25种生物碱，而吗啡含量最高，可达10%-20%左右，是主要镇痛成分。##大烟壳##摇头丸#阿片生物碱分类菲类：吗啡和可待因，是主要镇痛成分异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用，能松弛平滑肌#吗啡morphine［来源］占阿片生物碱的10%。#1.中枢神经系统（1）镇痛、镇静、欣快强大，对各种疼痛有效，钝痛效果最好，神经性疼痛效差镇静,与全身麻醉药镇痛不同，即在镇痛的同时，意识清楚，听觉、视觉及触觉等不受影响。安定情绪，提高对疼痛耐受力，致欣快。（2）抑制呼吸持久，治疗剂量即可产生，激动延髓呼吸中枢阿片受体，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低。[药理作用]#（3）镇咳抑制咳嗽中枢，强大，易成瘾，不用于临床。（4）其他作用①催吐激动延脑催吐化学感受器（CTZ），可被纳络酮对抗。②缩瞳中毒时针尖样瞳孔，激动支配瞳孔的副交感神经。③影响体温改变体温调定点，体温略有降低，长期大量应用，体温反而升高。④影响内分泌抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素和促肾上腺皮质激素释放激素，降低ACTH、LH、FSH的浓度。#2.平滑肌兴奋作用（1）胃肠道平滑•兴奋胃平滑肌→张力↑，蠕动减弱2.兴奋肠平滑肌→张力↑，推进性蠕动↓3.提高回盲瓣及肛门括约肌张力4.抑制消化腺分泌，抑制胃液、胆汁、胰液分泌。5.中枢抑制→减弱便意和排便反射便秘、止泻#（2）使胆道括平滑肌和括约肌收缩：用于胆绞痛（必须合用阿托品）（3）大剂量兴奋支气管平滑肌（促组胺释放所致），诱发/加重哮喘，支气管哮喘禁用。（4）兴奋膀胱外括约肌，导致排尿困难。（5）降低子宫对催产素敏感性，↓子宫张力，延长产程。#3.心血管系统•不影响心率及心律•扩张血管，引起直立性低血压（释放组胺、激动孤束核阿片受体使中枢交感张力降低）•对心肌缺血性损伤的保护作用，模拟缺血性预适应（IPC）保护心肌，减小梗死灶，减少心肌细胞死亡•升高颅内压：抑制呼吸，使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流增加和颅内压增高。•扩张皮肤血管与促组胺释放有关。#4.免疫系统吗啡对细胞性免疫和体液免疫功能有抑制作用。这一作用在停药戒断症状期最为明显，长期给药对免疫的抑制可出现耐受现象。其机理与激动μ受体有关，抑制T细胞增殖，抑制巨噬细胞吞噬功能和NO释放。#[作用机理]激动中枢阿片受体。摸拟内源性阿片样物质作用启动“抗痛系统”而发挥镇痛效应。#1962年,中国研究者邹刚、张昌绍首先提出吗啡镇痛作用部位在第三脑室及导水管周围灰质。1973年Snyder首先找到了阿片类药物能被特异性受体识别的证据。体内主要由μ、δ、κ三类阿片受体介导阿片类药物的药理效应。σ受体是否存在尚有争论。[作用机理]#内源性阿片样物质内源性阿片样肽:•脑啡肽（甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽）,•内啡肽,•强啡肽（A和B），•内吗啡肽Ⅰ、Ⅱ。内源性阿片样肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统。#内源性抗痛系统痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、P物质等递质而将痛觉传向中枢，内源性阿片肽由特定的神经元释放后可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体激活抑制性G-蛋白→（－）ACK+通道激活Ca2+通道失活促进K+外流、减少Ca2+内流，使突触前递质释放减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。###【作用机制】􀂇内源性抗痛系统􀂇脑啡肽N元阿片肽阿片受体【作用机制】机制：吗啡与不同脑区的阿片受体(μ受体)结合，模拟内阿片肽，阻断痛觉冲动的传导，产生中枢性镇痛作用。#【作用机制】（+）脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片R（μ受体）镇痛（+）边缘系统、蓝斑核阿片R镇静、欣快（+）中脑盖前核阿片R缩瞳(+)延脑孤束核阿片R镇咳、呼吸抑制#［体内过程］吸收：口服首关效应明显，F低；常注射给药血浆蛋白结合率：30%分布：脂溶性低，仅少量透过血脑屏障代谢：经肝脏生成活性代谢产物排泄：主经肾脏，少量经乳汁、胆汁半衰期：2～3小时吗啡morphine#[临床应用]1．镇痛各种剧痛＊急性锐痛：严重创伤，烧伤，手术，首选＊晚期癌症（长期应用）＊胆、肾绞痛，须与解痉药阿托品合用＊血压正常的心梗引起的心绞痛（缓解疼痛，减轻焦虑，扩血管，减轻心脏负担2.止泻可用于功能性腹泻，急、慢性消耗性腹泻阿片酊及复方樟脑酊常用，细菌感染时应同服抗菌药#[临床应用]3．心源性哮喘（首选）由于左心衰突发性急性肺水肿而引起呼吸困难，综合治疗包括：强心苷、氨茶碱、利尿及吸氧外，静注吗啡可产生良好效果。(1)扩张外周血管,减低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，消除肺水肿(2)降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，缓解急促浅表的呼吸(3)中枢镇静作用利于消除紧张焦虑情绪。（休克、昏迷、严重肺部疾患、痰液过多者禁用）#不良反应1.副作用：眩晕，恶心，呕吐，便秘排尿困难，胆绞痛，体位性低血压#不良反应2．耐受和成瘾反复应用（一般剂量连用1w左右）引起成瘾！#一朝吸毒，十年戒毒，终身想毒！#戒断综合症状SYMPTOMSOFWITHDRAWAL出汗头痛、腹泻震颤抑郁衰弱肌痉挛寒战渴求药物成瘾后一旦停用吗啡，产生戒断症状（流涕、哈欠、惊厥、BP↑、大小便失禁等）成瘾的治疗：停药；美沙酮和二氢埃托啡序贯交替使用#镇痛药阿片生物碱类鸦片战争#3.呼吸抑制老人儿童呼吸系统疾患病人禁用。4.急性中毒中毒三大特征昏迷、瞳孔极度缩小、深度呼吸抑制，Bp↓。呼吸麻痹是主要致死原因。解救：用含5%CO2的氧气吸氧、静脉注射纳络酮、使用中枢兴奋药尼可刹米等。特效解毒剂纳络酮（阿片受体拮抗剂）不良反应#[禁忌症]分娩止痛，哺乳妇女止痛；􀂇支气管哮喘和肺心病；􀂇颅内压增高；􀂇严重肝功能严重减退；􀂇新生儿和婴儿。#可待因(Codeine)又称甲基吗啡。作用特点：(1)在体内有10%转变为吗啡；(2)镇痛作用为吗啡的1/10~1/12，镇咳作用为1/4；(3)镇静作用不明显，呼吸抑制轻微；(4)欣快症及成瘾性也弱于吗啡；(6)用于中等程度的镇痛和严重干咳。#第二节人工合成镇痛药哌替啶(pethidine)又名度冷丁(dolantin)。是临床常用的人工合成镇痛药。[体内过程]吸收：口服易吸收，常注射给药。代谢：肝脏内代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有中枢兴奋作用。排泄：主经肾脏血浆蛋白结合率：60%半衰期：3小时#主要激动μ型阿片受体，作用与吗啡相似但较弱。1.中枢神经系统：镇痛强度为吗啡的1/10~1/7，有镇静作用和欣快感，持续时间短；成瘾性轻，产生也较慢。不镇咳。2.抑制呼吸，对CTZ有兴奋作用3.平滑肌：不引起便秘，不止泻。大剂量兴奋支气管平滑肌；不对抗催产素的作用，不延缓产程。4.心血管系统：与吗啡相似（体位性低血压、颅内压升高）[药理作用]#[临床应用]1.镇痛替代吗啡，目前最常用的镇痛药。可用于分娩止痛(分娩前4h禁用)。2.心源性哮喘辅助治疗：用于代替吗啡。3.麻醉前给药：消除患者手术前的紧张、恐惧情绪，减少麻醉药的用量。缺点为呼吸抑制、低血压。4.人工冬眠：常与氯丙嗪、异丙嗪等组成冬眠合剂，用于冬眠疗法。#[不良反应]似吗啡1.副反应：与吗啡相似。2.耐受性及成瘾性比吗啡轻，久用也可成瘾。3.偶致震颤、瞳孔散大、肌肉痉挛、反射亢进、兴奋甚至惊厥，然后转入抑制（系因代谢物去甲哌替啶所致）。中毒时纳洛酮能解救其呼吸抑制作用，但不能对抗其中枢兴奋症状，反可加重。4.急性中毒昏迷、呼吸抑制。禁忌症同吗啡。#美沙酮镇痛作用强度与吗啡相当,镇痛作用时间也与吗啡相同.优点:1.口服与注射给药同样有效;2.成瘾性比吗啡发生慢,且戒断症状较吗啡轻,并且容易治疗.戒断症状在停药后24～48小时出现,第3天达峰,6～7周后消失.可用于各种剧痛及吗啡、海洛因成瘾的脱毒治疗。因此,美沙酮在我国已作为戒除毒瘾的替代品.#芬太尼1.镇痛作用是吗啡的100倍，用于各种锐痛2.用于复合麻醉Ⅱ型神经安定镇痛合剂（氟哌利多＋芬太尼）#布桂嗪（强痛定）镇痛作用为吗啡的1/3，依赖性比吗啡轻。临床用于各种中等度疼痛。#第三节阿片受体部分激动剂喷他佐辛(pentazocine)又名镇痛新。为阿片受体的激动－拮抗剂，又称部分激动剂，可以激动κ体，同时有弱μ受体拮抗和部分激动作用。#[药理作用]作用与吗啡相似但较弱镇痛：吗啡的1/3，呼吸抑制：吗啡的1/2。成瘾性小，戒断症状轻。依赖性几乎无，属非麻醉药品的管理范围。减弱吗啡的镇痛作用，对吗啡产生耐受性的患者，可促进戒断症状的产生。对心血管系统不同于吗啡，大剂量可加快心率，升高血压。主要用于慢性疼痛。精神症状：剂量过大引起烦躁、幻觉、恶梦等，纳洛酮对抗#阿片受体部分激动药丁丙诺啡(buprenorphine，布诺啡)是μ受体部分激动剂，主要用于癌症疼痛及各种剧痛。有耐受性及成瘾性。烯丙吗啡(nalorphine，纳洛芬)是最早发现的吗啡拮抗剂，阻断μ受体，部分激动δ、κ受体。有镇痛作用，目前基本不用。#第四节其他镇痛药镇痛机制与阿片受体无关，镇痛作用较弱，无依赖性，为非依赖性镇痛药。延胡索乙素及罗通定特点：镇痛、安定、镇静、中枢肌松1.镇痛作用较弱，对慢性钝痛和内脏绞痛效果好，对创伤、手术后疼痛、晚期癌症的止痛效果差。2.用于胃肠、肝胆等内科疾病所引起的钝痛，也可用于头痛、痛经及分娩止痛等。#第五节阿片受体拮抗药纳洛酮（naloxone)化学结构与吗啡相似，对阿片受体的亲和力比吗啡强，但无内在活性。对阿片受体拮抗作用强度依次为μκδ。本身无药理活性，但可拮抗吗啡的作用，诱导吗啡成瘾者出现戒断症状。临床用于1.解救吗啡类镇痛药的急性中毒；2.解除阿片类药物麻醉的术后呼吸抑制及其他中枢抑制症状；3.诊断阿片类药物依赖性；4.试用于急性酒精中毒、休克、脑外伤；5.作为研究镇痛药的工具药。半衰期短（1h)，抢救吗啡中毒时需多次给药。